Đánh giá sinh khả dụng của viên nén metformin giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá sinh khả dụng của viên nén metformin (MET) 500 mg giải phóng kéo dài (GPKD) và so sánh với viên đối chiếu glucophage XR 500 mg bằng thiết kế nghiên cứu chéo đôi, đơn liều, hai giai đoạn trên chó thực nghiệm.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Đánh giá sinh khả dụng của viên nén metformin giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệmTẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NÉN METFORMINGIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN CHÓ THỰC NGHIỆMn h V nnh*; Nguyễn Văn h nh**Phạm h Minh Huệ***; Đào Việt Hưng*TÓM TẮTMục tiêu: đánh giá sinh khả dụng của viên nén metformin (MET) 500 mg giải phóng kéo dài(GPKD) và so sánh với viên đối chiếu glucophage XR 500 mg bằng thiết kế nghiên cứu chéođôi, đơn liều, hai giai đoạn trên chó thực nghiệm. Đối tượng và phương pháp: định lượng nồngđộ MET trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cộtoFortis Phenyl (5 µm, 150 x 4,6 mm) ở 25 C. Pha động gồm acetonitril - đệm Na2HPO4 0,02 M,pH 7,0, tỷ lệ 60:40 (v/v), tốc độ dòng 1,0 ml/phút. Phương pháp phân tích đã được thẩm địnhđạt yêu cầu theo quy định của Dược điển Việt Nam (DĐVN) IV và Cục Quản lý Thực phẩm vàDược phẩm (FDA) (Mỹ). Kết quả: giá trị Cmax, AUC0- của thuốc thử và thuốc chứng tươngđương nhau. Giá trị Tmax khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Kết luận: sinh khả dụng viênnén MET 500 mg GPKD tương đương với viên đối chiếu trên chó thực nghiệm.* Từ khoá: Metformin; Sinh khả dụng; Thông số dược động học; Sắc ký lỏng hiệu năng cao.Bioavailability Evaluation of Extended Release Metformine Tabletson Experimental DogsSummaryObjectives: Bioavailability of metformine (MET) 500 mg extended release tables (MET XR 500 mg)were evaluated and compared with a reference, glucophage XR 500 mg tablets, by single-dose,two-period, cross-over study on experimental dogs. Methods: Plasma concentrations of MET indogs were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) with Fortis Phenylcolumn (5 μm, 150 x 4.6 mm) at 25°C. The mobile phase consists of acetonitrile - Na2HPO4 0.02 M,pH 7.0 with the ratio of 60:40 (v/v), flow rate of 1.0 ml/min. The analytical method has beenvalidated to comply with the provisions of the fourth Vietnamese Pharmacopoeia and FDAguidelines (USA). Results: The values of Cmax, AUC0-∞ of the test and the reference tablets wereentirely bioequivalent. T max value clearly indicated no significant difference. Conclusion: Thebioavailability of MET XR 500 mg was equivalent to the reference on the experimental dogs.* Key words: Merfomine; Bioavailability; Pharmacokinetic parameters; HPLC.* Trường Cao đẳng Dược Phú Thọ** Học viện Quân y*** Trường Đại học Dược Hà NộiNgười phản hồi (Corresponding):n h V n nh (anhthu23082000@yahoo.com)Ngày nhận bài: 20/08/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/01/2016Ngày bài báo được đăng: 22/01/201612TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016ĐẶT VẤN ĐỀMetformin là thuốc có tác dụng hạ đườngmáu thuộc nhóm biguanid, nằm trongdanh mục dược chất phải báo cáo số liệunghiên cứu tương đương sinh học khiđăng ký thuốc [4]. Viên nén MET 500 mgGPKD trong nghiên cứu [2] đã đượcchứng minh tương đương hoà tan vớichế phẩm đối chiếu glucophage XR.Phương pháp đánh giá nồng độ METtrong huyết tương chó đã được xây dựngvà thẩm định đầy đủ các tiêu chí theoDĐVN IV và FDA [1]. Vì vậy, chúng tôicông bố kết quả đánh giá sinh khả dụngviên nén MET 500 mg GPKD và so sánhvới viên đối chiếu glucophage XR trênchó thực nghiệm theo hướng dẫn củaFDA [5] và DĐVN IV [3].NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀPHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU1. Nguyên vật liệu, thiết bị và đốitượng nghiên cứu.* Nguyên vật liệu nghiên cứu:- Hóa chất: MET chuẩn, ranitidin chuẩn(Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương)được giữ ở -25 0C trước khi sử dụng;acetonitril, methanol và nước cất (tiêu chuẩncho HPLC-Merck), các dung môi hoá chấtkhác đạt tiêu chuẩn phân tích.- Thuốc thử: viên nén GPKD MET500 mg (MET XR 500 mg) bào chế đượctrong nghiên cứu [2].- Thuốc đối chiếu: viên nén glucophageXR chứa 500 mg MET.* Thiết bị:Hệ thống HPLC Alliance Waters 2695D,autosampler (Mỹ), detector UV, máy ly tâmlạnh UNIVERSAL 320 (Hettich, Đức),tủ lạnh sâu (-800C), Sanyo MDF - 236.* Đối tượng nghiên cứu:Chó ta khoẻ mạnh, cân nặng 18 ± 2 kg,số lượng 6 con, nuôi tại Ban Cung cấpđộng vật thí nghiệm, Học viện Quân y7 ngày trước khi nghiên cứu.2. Phương pháp nghiên cứu.* Định lượng nồng độ MET trong huyếttương chó:Phương pháp định lượng MET tronghuyết tương chó bằng phương phápHPLC đã được xây dựng và thẩm định [1].* Đánh giá sinh khả dụng trên chó thựcnghiệm:Bằng phương pháp thiết kế nghiêncứu chéo đôi, ngẫu nhiên, đơn liều, 2 giaiđoạn (cách nhau 7 ngày). Cho chó uống1 viên MET GPKD 500 mg (nhóm thử - T)hoặc 1 viên glucophage XR (nhóm đốichiếu - R) ở mỗi giai đoạn. Sau khi uốngthuốc, lấy máu chó ở các thời điểm: 0; 0,75;1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 7; 8; 10; 12; 14;16 và 24 giờ sau khi uống. Máu được lytâm với tốc độ 3.000 vòng/phút trong 5phút ở nhiệt độ phòng. Sau đó, tách lấyphần huyết tương và bảo quản ở -20 0Ccho tới khi phân tích.Tủa protein bằng acetonitril và địnhlượng MET trong huyết tương chó theophương pháp đã được thẩm định [1] vớiđiều kiện sắc ký như sau: cột Fortis Phenyl(5 m, 150 x 4,6 mm) ở 25oC, pha độnggồm acetonitril - đệm Na2HPO4 0,02 M,pH 7,0 tỷ lệ 60:40 (v/v), tốc độ dòng 1,0ml/phút. Xử lý số liệu bằng phần mềm:Kinetica 4.4.1, Thermal Scientific (Mỹ).13TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016Xác định thông số dược động học(Cmax, Tmax, AUC0-24h, AUC0-∞, T1/2, Ke và MRT),xác định khoảng tin cậy 90% của cáctỷ số Cmax, Tmax, AUC0-∞ và MRT (đã chuyểnđổi logarit) theo hướng dẫn của DĐVNIV [3]. So sánh các thông số dượcđộng học của thuốc thử với thuốc đốichiếu.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN1. ác định nồng độ MET trong huyết tương chó.Tiến hành phân tích nồng độ MET ở các mẫu huyết tương chó ở cả 2 nhóm (thử vàđối chiếu) bằng phương pháp HPLC. Xác định nồng độ MET có trong mẫu dựa vàođường chuẩn, tiến hành đồng thời trong ngày. Nồng độ MET trong huyết tương chósau khi uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu được trình bày ở bảng 1. Đườngcong nồng độ trung bình MET trong huyết ...