Hướng dẫn về PEG hóa (pegylation), dược động học và PEG Interferons

Từ nhiều năm qua, interferon alfa là một cột mốc đáng chú ý trong điều trị viêm gan siêu vi B và C. Tuy nhiên, vì một số vấn đề của bản thân interferon mà lợi ích sử dụng của nó bị giới hạn. Những vấn đề này bắt nguồn từ bản chất của interferon alfa. Giống như nhiều loại prôtêin lạ khác, interferon alfa nhanh chóng bị giáng hóa sau khi tiêm vào cơ thể. Hậu quả là interferon alfa chỉ tồn tại trong hệ tuần hoàn một thời gian ngắn, như vậy chúng ta cần tiêm vài lần...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Hướng dẫn về PEG hóa (pegylation), dược động học và PEG Interferons Tài liệuHướng dẫn về PEG hóa (pegylation), dược động học và PEG Interferons Hướng dẫn về PEG hóa (pegylation), dược động học và PEG InterferonsLời nói đầuTừ nhiều năm qua, interferon alfa là một cột mốc đáng chú ý trong điều trị viêmgan siêu vi B và C. Tuy nhiên, vì một số vấn đề của bản thân interferon mà lợi íchsử dụng của nó bị giới hạn. Những vấn đề này bắt nguồn từ bản chất của interferonalfa.Giống như nhiều loại prôtêin lạ khác, interferon alfa nhanh chóng bị giáng hóa saukhi tiêm vào cơ thể. Hậu quả là interferon alfa chỉ tồn tại trong hệ tuần hoàn mộtthời gian ngắn, như vậy chúng ta cần tiêm vài lần trong tuần nhằm duy tr ì nồng độhiệu dụng của thuốc. Cách dùng thuốc này tạo ra nồng độ interferon alfa trongmáu cao ngay sau khi tiêm - gắn liền với tăng các tác dụng phụ - và các mức nồngđộ thấp trong khoảng thời gian giữa các lần tiêm - gắn liền với hiệu quả điều trị bịgiảm sút.Sử dụng PEG interferon là một cuộc cách mạng trong điều trị viêm gan siêu vi C.Hơn nữa, các lợi ích lâm sàng của PEG interferon hiện đang được nghiên cứutrong điều trị viêm gan siêu vi B. Cuốn sách nhỏ này sẽ giải thích PEG-hóa là gì,tác dụng của nó ra sao, hiệu quả của nó như thế nào khi sử dụng interferon alfa đểđiều trị viêm gan siêu vi. Cuốn sách này cũng giới thiệu và giải thích công nghệkhoa học chế tạo PEG interferon alfa, PEG interferon alfa-2a ( 40KD ) đó chính làPEG interferon alfa-2a ( 40KD ) có tên là PEGASYS ® .Giới thiệu về PEG-hóa (pegylation)PEG là gì ?PEG = polyethylene glycol, là một polymer trơ, hòa tan trong nước, không gâyđộc, được tạo ra bằng cách kết nối nhiều tiểu đơn vị ethylene oxide. Các phân tửPEG hiện có khác nhau về hình thể (ở dạng thẳng hoặc phân nhánh) và trọnglượng phân tử. PEG có trọng lượng phân tử khác nhau sẽ có đặc tính sinh lý khácnhau. Thí dụ như PEG ở dạng tinh khiết, không kết hợp, nhỏ là dạng dầu (ví dụPEG 200), trong khi PEG lớn hơn (thí dụ PEG 8000) ở dạng rắn như sáp.PEG là chất lý tưởng để sử dụng trong y học và trong công nghệ dược phẩm vớinhiều ứng dụng khác nhau. Tuy nhiên, ảnh hưởng lớn nhất của PEG trong y họcxuất phát từ việc sử dụng những thuốc có nguồn gốc từ prôtêin được biến đổi nhờtiến trình PEG-hóa (Bảng 1).PEG-hóa là gì?PEG-hóa là gắn kết một hoặc nhiều phân tử PEG vào một phân tử khác, chẳng hạnnhư là một prôtêin có tính trị liệu.PEG-hóa được GS Frank Davis và cộng sự thực hiện lần đầu tiên vào thập niên70. Trong nhiều thử nghiệm, phân tử PEG (1900 hoặc 5000 daltons) được gắn kếtvào các prôtêin là enzym và không enzym.Bảng 1 - Thí dụ những prôtêin được PEG-hóa dùng trong điều trịThuốc (tên thương mại) M ô tả Adeninosine deaminase PEG-hóa được công nhận để điềuPegademase (Adagen ® ) trị bệnh suy giảm miễn dịch nặng phối hợp (SCID) L-Asparginase PEG-hóa được dùng để điều trị bệnh bạchPegaspargase (Oncaspar) cầu cấp dòng lymphoblasts. Filgrastim PEG-hóa (yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầuPegfilgrastim (Neulasta) hạt tái tổ hợp) được sử dụng để kích thích tăng trưởng và phát triển của bạch cầu đa nhân trung tính.Peginterferon alfa-2b ( 12KD ) Peginterferon alfa-2b ( 12KD ) được dùng để điều trị viêm(PegIntron) gan C.Peginterferon alfa-2a ( 40KD ) Peginterferon alfa-2a ( 40KD ) được công nhận trong điều trị viêm gan C. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy có(PEGASYS ® ) nhiều lợi ích về lâm sàng trong điều trị viêm gan B.Các nghiên cứu in vivo cho thấy, trong tr ường hợp là enzym, hoạt tính của enzymvẫn giữ nguyên và thời gian bán hủy trong hệ tuần hoàn gia tăng. Điều quan trọnglà các prôtêin PEG-hóa không có tính sinh miễn dịch và cũng không có tính khángnguyên.Trong những năm gần đây, kỹ thuật PEG-hóa được cải thiện rõ rệt và hiện nay làmột phương pháp tốt được sử dụng nhằm tăng cường các tác dụng điều trị của cácprôtêin nhỏ một cách an toàn.Đặc tính của PEGPEG có nhiều đặc tính cốt lõi liên quan đến những lợi ích đối với các protêin sửdụng trong điều trị:• Trong môi trường lỏng, mội tiểu đơn vị ethylen oxide kết hợp khá bền vững với2-3 phân tử nước, như vậy chuổi polymer sẽ di động và chính sự di động này làmcho phân tử PEG có thể tích quét (chiếm chỗ) lớn, bảo vệ và tránh khỏi hiện tượngtiêu hủy prôtêin, tránh được sự nhận diện của các tế bào miễn dịch. Nhìn chung,PEG chuỗi nhánh có tác dụng bảo vệ miễn dịch và tác dụng chống tiêu hủy protêinmạnh hơn PEG thẳng.• Thể tích quét (chiếm chỗ) làm cho prôtêin PEG-hóa tác dụng gấp 5-10 lần mộtprotêin hòa tan có ...