Khám phá chất ức chế tiềm năng cho protein nsP3 của virus Chikungunya bằng phương pháp in silico

Triệu chứng bệnh tương tự như bệnh sốt xuất huyết, đặc biệt là chứng đau khớp có thể kéo dài hàng tuần đến hàng tháng, ảnh hưởng đến sức khỏe của người lao động. Đến nay vẫn chưa có vaccin hay thuốc cho điều trị CHIKV.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Khám phá chất ức chế tiềm năng cho protein nsP3 của virus Chikungunya bằng phương pháp in silicoY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học KHÁM PHÁ CHẤT ỨC CHẾ TIỀM NĂNG CHO PROTEIN nsP3 CỦA VIRUS CHIKUNGUNYA BẰNG PHƯƠNG PHÁP IN SILICO Nguyễn Thụy Việt Phương*, Haibo Yu**, Paul A. Keller**TÓM TẮT Mở đầu: Trong những năm gần đây, virus Chikungunya (CHIKV) xuất hiện ở nhiều nước trên thế giới, trởthành mối đe dọa cho sức khỏe của con người và là gánh nặng cho những nước bị nhiễm. Triệu chứng bệnh tươngtự như bệnh sốt xuất huyết, đặc biệt là chứng đau khớp có thể kéo dài hàng tuần đến hàng tháng, ảnh hưởng đếnsức khỏe của người lao động. Đến nay vẫn chưa có vaccin hay thuốc cho điều trị CHIKV. Mục tiêu: Tìm kiếm thuốc ức chế CHIKV dựa vào protein nsP3 của virus. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các phương pháp như gắn kết phân tử, sàng lọc ảo và mô phỏngđộng học phân tử được sử dụng. Sàng lọc thuốc được thực hiện với dữ liệu là các chất trong NCI Diversity Set II.Mô phỏng phân tử được tiến hành để khảo sát tính bền và độ chính xác của liên kết giữa chất ức chế và protein.Năng lượng liên kết cho chất ức chế được tính theo phương pháp năng lượng gắn kết LIE, và được so sánh với giátrị từ docking. Kết quả: NCI_61610 được nhận dạng là chất ức chế tiềm năng cho CHIKV. Hợp chất NCI_61610–nsP3 ổnđịnh trong quá trình đông học phân tử. Năng lượng gắn giữa NCI_61610 và nsP3 được tính từ dữ liệu môphỏng là tương tự với kết quả đạt từ phương pháp docking. Kết luận: Nghiên cứu cho thấy sự kết hợp thành công của các tiếp cận tính toán trong khám phá thuốc choCHIKV. Từ khóa: chikungunya virus, gắn kết phân tử, sàng lọc ảo, mô phỏng động học phân tử, nsP3 macro domain.ABSTRACT DRUG DISCOVERY OF CHIKUNGUNYA VIRUS (CHIKV) TARGETING ITS nsP3 MACRO DOMAIN USING COMPUTATIONAL APPROACHES Nguyen Thuy Viet Phuong, Haibo Yu, Paul A. Keller * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 177 - 182 Background and Objectives: CHIKV has emerged in numerous countries in the last few years. It hasbecome a worldwide threat to human health, leading to an economic burden for affected countries. The symptomsare similar to Dengue Fever, including high fever, headache, rash, and vomiting. In particular, myalgia or pain injoints exists from weeks to months, which affects health of patients. However, there is currently no vaccine oreffective drug available to combat the virus. This study discovers potential inhibitors for the CHIKV targeting itsnsP3 macro domain. Method: A combination of computational approaches such as molecular docking, virtual screening andmolecular dynamics simulation was applied. Virtual screening based on docking was carried out using the librarydatabase of compounds from NCI Diversity Set II. Molecular dynamics simulation was subsequently used toinvestigate the dynamic behavior of the nsP3 and its complex, and provide the precise of protein-ligand binding.The absolute binding free energy was estimated by the linear interaction energy method and compared with the *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh **Khoa Hóa, Đại học Wollongong, Wollongong 2522, New South Wales, Úc Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Thụy Việt Phương ĐT: 0919 520 708 Email: ntvphuong@ump.edu.vnChuyên Đề Dược 177Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016binding affinity obtained from docking. Results: NCI_61610 was selected as a potential drug for CHIKV targeting the nsP3 of the virus. Analysis ofthe simulation results confirmed that the docked ligand NCI_61610 in the complex with nsP3 was stable duringthe 50 ns simulation. Through analyzing the hydrogen bonding and hydrophobic interactions between the ligandand nsP3, key residues were identified. The absolute binding free energy of NCI_61610 calculated fromsimulations results is similar to binding affinity predicted with docking. Conclusion: The study shows a good combination of computational approaches in discovering in silico leadcompound which target the CHIKV nsP3 enzyme. Key words: chikungunya virus, molecular docking, virtual screening, molecular dynamics simulation, nsP3macro domain.MỞ ĐẦU virus. Trong số đó, nsP3 chuỗi lớn ( nsP3 macro domain) là protein với cấu trúc tinh thể đã được Hiện nay virus Chikungunya (CHIKV), đang xác định là một trong những protein quan trọngtrở thành một mối đe dọa cho sức khỏe của mọi mặc dù chức năng, vai trò và tác dụng của nóngười trên thế giới(3,9,12). Bệnh nhân bị nhiễm vẫn chưa được biết rõ(9,12). Đặc biệt, protein nsP3CHIKV sẽ có những triệu chứng tương tự như bị chuỗi lớn có khả năng gắn với phân tử (ligand)nhiễm virus sốt xuất huyết, chẳng hạn như là sốt ADP-ribose của tế bào, và khu vực gắn kết củacao, nhức đầu, ngứa, ói, đặc biệt chứng đau nsP3 được xem là vị trí gắn với phân tử ADP-khớp cấp tính có thể kéo dài hàng tháng đến ribose(5,9,11).hàng năm, ảnh hưởng đến sức lao động của Khám phá thuốc bằng phương pháp in silicobệnh nhân(9,12). Theo thống kê, đến nay đã có là một phương pháp mới được áp dụng rộng rãikhoảng 55 nước bị nhiễm virus này, gồm các trong nh ...