Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư Altretamin

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm cải tiến các điều kiện trong quy trình tổng hợp altretamin. Bài viết áp dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản, sử dụng phần mềm tin học Modde 8.0 để tối ưu hóa các điều kiện phản ứng, nhận dạng cấu trúc chất tổng hợp được bằng phân tích phổ IR, MS, NMR.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc điều trị ung thư AltretaminT¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-5017NGHIÊN CỨU CẢI TIẾN QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊUNG THƯ ALTRETAMINVũ Bình Dương*; Trần Thái Ngọc**; Phan Đình Châu**Đào Hồng Nhung***; Hoàng Kim Vương Nam****TÓM TẮTMục tiêu: cải tiến các điều kiện trong quy trình tổng hợp altretamin. Phương pháp nghiêncứu: áp dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản, sử dụng phần mềm tin học Modde 8.0 đểtối ưu hóa các điều kiện phản ứng, nhận dạng cấu trúc chất tổng hợp được bằng phân tích phổIR, MS, NMR. Kết quả: khảo sát được các yếu tố ảnh hưởng để nâng cao hiệu suất cũng nhưcách thức thực hiện phản ứng. Trong đó, thay thế dung môi phản ứng là dioxan, chất trungohòa axít là KOH, nhiệt độ phản ứng 78 C; tỷ lệ mol CYC:DMA:KOH = 1:4,0:3,6; lượng dung môi1,4-dioxan 36 ml (cho 0,05 mol CYA). Với những cải tiến đó, hiệu suất phản ứng đạt được 92%.Kết luận: đã cải tiến được quy trình tổng hợp altretamin. Quy trình có nhiều ưu điểm như sửdụng trang thiết bị phản ứng đơn giản, các điều kiện thực hiện không đòi hỏi áp lực, nhiệt độcao nên khả năng ứng dụng sản xuất quy mô lớn rất khả thi.* Từ khóa: Altretamin; Tổng hợp; Modde 8.0.Study on Improvement of Synthesis Process of AltretamineSummaryObjectives: To improve the altretamine synthesis procedure. Materials and methods: Applyingthe basic synthetic method, using Modde 8.0 software to optimize reaction conditions, identifyingthe structures of the synthesized compounds by IR, MS, NMR spectra. Results: Investigate thefactors influenced to synthesis procedure and the way to conduct the reaction in which reactionsolvent was dioxane with amount of 36 mL (for 0.05 mol CYA), acid absorbent was KOH, reaction0temperature was 78 C. At this condition, total overall yield archieved 92%. Conclusions: Altretaminesynthesis procedure was improved that had many advantages including using simple equipments,conventional operation, non-high temperature and potential for scale up of manufacturing.* Key words: Atretamine; Synthesis; Modde 8.0.ĐẶT VẤN ĐỀAltretamin là dược chất được sử dụngkhá phổ biến trong điều trị ung thư vú,ung thư phổi và ung thư buồng trứng [1].Dược chất này đang được sử dụng đểđiều trị ung thư với các biệt dược như:hexastat (Pháp), hexinawas (Tây Ban Nha),altretamin (Mỹ)… Hiện nay, nhu cầu sửdụng thuốc điều trị ung thư rất lớn và hầu hết* Học viện Quân y** Đại Học Bách khoa Hà Nội*** Đại học Đại Nam*** Đại học Lạc HồngNgười phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com)Ngày nhận bài: 07/03/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 04/05/2017Ngày bài báo được đăng: 11/05/201714T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 5-2017phải nhập ngoại, khiến giá thành và chi phíđiều trị rất cao. Do đó, việc nghiên cứutổng hợp các thuốc điều trị ung thư nóichung và altretamin nói riêng để tiến tới cóthể chủ động sản xuất được trong nước rấtcần thiết. Học viện Quân y đã nghiên cứutổng hợp thành công altretamin đạt tiêuchuẩn USP34 [2]. Tuy nhiên, để có thể tiếntới ứng dụng trong sản xuất quy mô lớn,cần tiếp tục có các nghiên cứu cải tiếnquy trình nhằm phù hợp với yêu cầu thựctế cũng như nâng cao hiệu suất tổng hợpaltretamin.NGUYÊN VẬT LIỆU THIẾT BỊ VÀPHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU1. Nguyên liệu.Cyanuric clorid 99%, dimethylamin 40%(Sigma); altretamin chuẩn 96% Pcode1001485750 Lot # MKBL 3528V và cáchóa chất dung môi sử dụng trong nghiên- Bản mỏng sắc ký silicagel Kieselgel60 F254 (Merck), đèn soi sắc ký UV hai bướcsóng 254 và 360 nm.- Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy đonhiệt độ nóng chảy Stuart, SMP-10.- Phổ hồng ngoại (IR): ghi trên máy GXPerkinElmer (Mỹ).- Phổ khối lượng (MS): ghi trên máyAutoSpec Primer tại Phòng Phân tích cấutrúc, Viện Hóa học (Viện Khoa học vàCông nghệ Việt Nam).- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H - NMRvà 13C - NMR): ghi trên máy Bruker - AV500tại Phòng Phân tích cấu trúc, Viện Hóa học(Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam).3. Phương pháp nghiên cứu.* Phương pháp tổng hợp:Tổng hợp altretamin từ nguyên liệucyanuric clorid (CYA) và dimethylamin (DMA)trong dung môi và chất trung hòa axítkhác nhau theo sơ đồ phản ứng:cứu đạt tinh khiết và tinh khiết phân tích.2. Thiết bị nghiên cứu.- Cân điện tử Electronic Balance WTCF, cân phân tích Metller có độ chính xác0,1 mg, tủ sấy Medda, máy khuấy từ gianhiệt IKA RH Basic 2 (Đức), máy cất quayRotavapor R.200, bơm hút chân không,phễu lọc hút chân không Buchner.- Dụng cụ thủy tinh đạt tiêu chuẩndùng cho phòng thí nghiệm tổng hợp hữucơ (bình ba cổ 500 ml, 1.000 ml, sinh hànhồi lưu, nhiệt kế, bình cầu 250 ml, bìnhgạn có nút mài 250 ml, bình định mức,pipet các ống nghiệm…).Phản ứng tiến hành trong các điều kiệnnhiệt độ, tỷ lệ mol các chất CYA:DMA:NaOH khác nhau, trong thời gian phản ứng(theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng [SKLM]).Hỗn hợp sau phản ứng cho vào nước đáđể thu lấy tủa, lọc rửa tủa và kết tinh lạitrong cồn 96% [3]. Sản phẩm kết ...