Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm A

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamid sử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứng hóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và một số hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiện phản ứng tới hiệu suất phản ứng.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian sử dụng trong tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị bệnh cúm ATẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIANSỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP AMANTADINLÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM AVũ Bình Dương*; Nguyễn Văn Thịnh*; Nguyễn Thị Hồng Thắm*Phạm Văn Hiển*; Trần Thị Hiện*; Phan Đình Châu**TÓM TẮTMục tiêu: khảo sát các điều kiện để điều chế adamantylnitrat và N-(1-adamantyl) acetamidsử dụng trong tổng hợp amantadin - thuốc điều trị cúm A. Phương pháp: sử dụng các phản ứnghóa học cơ bản để tổng hợp hai hợp chất này từ nguyên liệu ban đầu là adamantan (I) và mộtsố hóa chất khác, khảo sát ảnh hưởng các yếu tố cũng như cách thức thực hiện và điều kiệnphản ứng tới hiệu suất phản ứng. Kết quả: đã khảo sát được các điều kiện về nhiệt độ, thờigian, tỷ lệ mol giữa những chất tham gia phản ứng, cách thức thực hiện phản ứng điều chế 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl) acetamid (III). Từ đó, lựa chọn được điều kiện thích hợpđể tổng hợp hai hợp chất này. Kết luận: đã xây dựng được các điều kiện tổng hợp 1adamantylnitrat từ adamantan hiệu suất đạt 82,74% và phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid từ 1-adamantylnitrat hiệu suất đạt 79,79%.* Từ khóa: Amantadin; N-(1-adamantyl) acetamid; 1-adamantylnitrat; Adamantan; Tổng hợp.Study on Preparation of Intermediate Compounds Using inAmantadine Synthesis Treated A Viral InfluenzaSummaryObjectives: To investigate the conditions to preparate adamantyl nitrate and N-(1-adamantyl)acetamide using in amantadine synthesis, a drug treats A viral influenza. Materials andmethods: Using the basic reactions to synthesize these two compounds from initial materials asadamantane (I) and some other chemicals. Investigation process includes mode and conditionsof reaction effecting the yield of reactions. Results: Investigating the conditions of reactionincluding: temperature, duration and mode of reaction; ratio of reactive agents of preparation of1-adamantylnitrate (II) and N-(1-adamantyl)acetamide (III). From these results, e found out theoptimal condition to synthesize these two compounds. Conclusions: We established theconditions to synthesize 1-adamantylnitrate from adamantane (yield: 82.72%) and N-(1adamantyl) acetamide from 1-adamantylnitrate (yield: 79.79%).* Key words: Amantadine; N-(1-adamantyl) acetamide; 1-adamantylnitrate; Adamantane;Synthesis.ĐẶT VẤN ĐỀAmantadin là thuốc kháng virut đầutiên được sử dụng để ức chế virut cúm A.Năm 1964, lần đầu tiên Davies và CS [1]thông báo amantadin kháng được hầu hếtcác loại virut và trong đại dịch cúm châuÁ năm 1966, đã được dùng để điều trịvirut cúm A [2]. Cho đến năm 1988,* Học viện Quân y** Trường Đại học Bách khoa Hà NộiNgười phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong@gmail.com)Ngày nhận bài: 25/03/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 23/05/2016Ngày bài báo được đăng: 01/06/201615TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016thuốc được chấp nhận sử dụng điều trịloại virut cúm A và bệnh truyền nhiễm ởMỹ [3]. Ngoài ra, amantadin còn sử dụngtrong điều trị bệnh Parkinson khá hiệuquả. Chính vì vậy, trên thế giới đã cónhiều công trình nghiên cứu tổng hợpamantadin được công bố [4, 5].Do đặc điểm vị trí địa lý và khí hậu,Việt Nam là một trong những nước trênthế giới có tỷ lệ ca mắc bệnh cúm cao,nhu cầu sử dụng thuốc điều trị cúmamantadin khá cao. Tuy nhiên, cho đến naytrong nước vẫn chưa có một cơ sở nàotổng hợp amantadin cũng như sản xuấtcác dạng bào chế dược chất này, dẫnđến phải nhập ngoại với giá thành rất caoso với thu nhập của người dân Việt Nam.Hiện nay, Học viện Quân y đang triểnkhai nghiên cứu đề tài trong Chương trìnhKhoa học Công nghệ trọng điểm quốc giavề phát triển Hóa dược mã sốCNHD.ĐT.063/15-17. Bài viết này thôngbáo: Kết quả điều chế hai hợp chất trunggian sử dụng trong tổng hợp amantadin làadamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl)acetamid (III).NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU1. Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị.* Vật liệu:Adamantan, axít nitric 100%, acetonitril,axít sulfuric 95%, ethanol 96 o, glycerin,* Thiết bị nghiên cứu:- Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254(Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng254 và 360 nm.- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart,SMP-10.- Máy đo phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ).- Máy đo phổ khối (MS) AutoSpecPrimer (tại Phòng Phân tích Cấu trúc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học vàCông nghệ Việt Nam).- Máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân( H-NMR và 13C-NMR) Bruker-AV500 (tạiPhòng Phân tích Cấu trúc - Viện Hóa học,(Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệViệt Nam).12. Phương pháp nghiên cứu.* Phương pháp tổng hợp:Trên cơ sở nghiên cứu công bố của IKMoiseev [6] về tổng hợp amantadinhydroclorid, chúng tôi tiến hành tổng hợpamantadin (IV) qua các chất trung gian 1adamantylnitrat (II) và N-(1-adamantyl)acetamid (III) theo sơ đồ phản ứng sau:H2O/OH- (Ethylen glycol)CH3CN/H2SO4 95%HNO3 94%400C, 10 ...