Nghiên cứu xây dựng mô hình 2D QSAR và docking trên các chất cấu trúc adamantyl ức chế 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu xây dựng mô hình 2D QSAR và docking trên các chất cấu trúc adamantyl ức chế 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH 2D QSAR VÀ DOCKING TRÊN CÁC CHẤT CẤU TRÚC ADAMANTYL ỨC CHẾ 11-Β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 Thái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Thanh Lan* TÓMTẮT Mở đầu và mục tiêu: Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ. Trong những năm gần đây, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D QSAR và docking trên nhóm dẫn chất adamantyl được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1. Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS trên cơ sở dữ liệu tập gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl với giá trị hoạt tính sinh học IC50. Công cụ FlexX/LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking. Mô hình 2D QSAR và docking sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1. Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D QSAR trên nhóm dẫn chất adamantyl với giá trị R2 là 0,74. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 cho thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183. Kết quả ứng dụng mô hình 2D QSAR và docking trên thư viện 64229 chất cho thấy nhiều hợp chất diterpenoid được dự đoán có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1. Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau. Mô hình adamantyl carbonyl có khả năng dự đoán tốt. Dựa trên các kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu trúc diterpenoid tiềm năng để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 in vitro và in vivo. Từ khóa: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, adamantyl carbonyl. ABSTRACT 2D QSAR MODEL AND MOLECULAR DOCKING STUDY ON ADAMANTYL DERIVATIVES AS 11-Β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 INHIBITORS Thai Khac Minh, Nguyen Thi Thanh Lan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 327 – 333 Background and objectives: The metabolic syndrome is a major factor that increases the risk of cardiovascular disease and type 2 diabetes. However, it has not been recognized as a therapeutic indication by regulatory authorities, and all current treatments only improve the individual features of the metabolic*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Chuyên Đề Dược 327Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019syndrome. Recently, 11-β-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a crucial enzyme inglucocorticoid action, has been demonstrated as a prospective target in metabolic syndrome treatment. Inthis study, 2D QSAR models and molecular docking on adamantyl derivatives were utilized to analyzeinteractions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and predict novel11-β-HSD1 inhibitors. Materials and methods: 2D QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm inMOE on 174 adamantyl carbonyl compounds. FlexX/LeadIT was used for molecular docking. 2D QSARmodels and docking were applied for screening a 64229 compounds library aimed at identifying innovative11-β-HSD1 inhibitors. Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D QSAR model were generated with R2of 0.74. Validation results showed that developed model had high predictive ability, and the deviationsbetween predicted values and experimental values were lower than 0.5. D ...