Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế HER2

Trong nghiên cứu này, hai phương pháp sàng lọc ảo là mô hình mô tả phân tử docking và 3D-pharmacophore đã được sử dụng để sàng lọc các chất ức chế HER2 mới.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế HER2Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ HER2 Lê Minh Trí*, Chương Hòa Thuận*, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu: Việc điều trị ung thư vú di căn trở nên khó khăn hơn khi các tế bào ung thư biểu hiện thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì 2 (HER2) trên bề mặt. Hiện nay, FDA chỉ mới cấp phép cho một loại thuốc ức chế HER2 dùng để điều trị ung thư vú HER2 dương tính là lapatinib. Tuy nhiên nhiều dòng tế bào ung thư đã học được cách đề kháng với lapatinib. Do đó, việc tìm ra các thuốc ức chế HER2 thì cần thiết. Mục tiêu: Trong nghiên cứu này, hai phương pháp sàng lọc ảo là mô hình mô tả phân tử docking và 3D-pharmacophore đã được sử dụng để sàng lọc các chất ức chế HER2 mới. Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Phần kinase của HER2 chứa một túi gắn kết với ATP và đây là vị trí tác động của các chất ức chế HER2. Trong nghiên cứu này, mô hình sàng lọc ảo được xây dựng dựa trên cấu trúc của các chất ức chế cạnh tranh với ATP và cấu trúc tinh thể đồng kết tinh của phần kinase HER2 với một chất ức chế. Phần mềm MOE được dùng để xây dựng mô hình 3D- pharmacophore của các chất ức chế HER2. Mô hình mô tả phân tử docking được thực hiện trên phần kinase của HER2 (mã PDB: 3RCD) bằng phần mềm FlexX/LeadIT. Kết quả: Mô hình 3D-pharmacophore xây dựng từ 6 chất đã đưa vào thử nghiệm lâm sàng gồm năm điểm là một trung tâm nhận liên kết hydro (F1: Acc2), hai trung tâm kỵ nước (F2: Hyd và F4: Hyd) và một trung tâm vòng thơm/vòng liên hợp π (F3:Aro|PiR và F5:Aro|PiR). Các điểm thơm và kỵ nước trong mô hình này thì phù hợp với nghiên cứu SAR của các chất ức chế HER2. Mô hình mô tả phân tử docking trên protein HER2 đã chỉ ra được điểm số docking lý tưởng là từ 18,5 đến 30,5 kJ.mol-1. Ứng dụng mô hình trong sàng lọc các chất trong thư viện TCM đã xác định được môt số chất có hoạt tính ức chế HER2 dự đoán cao. 59 chất thỏa mô hình sẽ được đề nghị thử hoạt tính sinh học để thẩm định mô hình sàng lọc. Kết luận: Sự kết hợp của hai phương pháp sàng lọc gồm mô hình mô tả phân tử docking và mô hình 3D-pharmacophore trên protein HER2 giúp cho việc chọn lọc các chất có tiềm năng ức chế HER2 tốt. Kết quả của nghiên cứu này có thể dung để tìm ra các chất khởi nguồn mới Từ khóa: 3D-Pharmacophore, Docking, HER2, Kinase, Lapatinib, Ung thư vú di căn ABSTRACT VIRTUAL SCREENING FOR IDENTIFICATION OF HER2 INHIBITORS Le Minh Tri, Chuong Hoa Thuan, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 346 – 353 Background: The treatment of metastatic breast cancer is more difficult when the breast cancer cells express human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) on the surface. Currently, the FDA approved only one small-molecule HER2 inhibitor whose name is lapatinib to treat HER2- positive metastatic breast cancer. However, many breast cancer cell lines learned how to resist lapatinib. Therefore, it is necessary to discover new HER2 inhibitors. Objectives: In this study, two virtual screening approach namely molecular docking and 3D-*Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn 346 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y họcpharmacophore were performed and used to screen for new HER2 inhibitors. Materials and methods: The kinase domain of HER2 contains an ATP-binding pocket where is targetfor HER2 inhibitors. In this study, the virtual screening was constructed based on structures of ATP-competitive inhibitors and crystal structure of the kinase domain of HER2 in complex with an inhibitor.3D-pharmacophore modeling of HER2 inhibitors was also developed by MOE package. The moleculardocking studies were carried out by FlexX/LeadIT on the kinase domain of HER2 (PDB code: 3RCD). Results: The 3D-pharmacophore model was developed containing five pharmacophoric featurescomprising H-bond acceptor (F1:Acc2), two hydrophobic center (F2: Hyd and F4: Hyd) and two aromaticcenter | Pi ring center (F3:Aro|PiR and F5:Aro|PiR) from 6 drug candidates. Aromatic features andhydrophobic features in this model were suitable with SAR research of HER2 inhibitors. Molecular dockingon HER2 proteins indicated that favorable docking score is from 18.5 to 30.5 kJ.mol-1. 3D-pharma ...