Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo nhóm dẫn chất Quinolyl benzamid có tác dụng ức chế 11-Β-HSD1

Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-βHSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo nhóm dẫn chất Quinolyl benzamid có tác dụng ức chế 11-Β-HSD1Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO NHÓM DẪN CHẤT QUINOLYL BENZAMID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ 11-Β-HSD1 Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Trần Thị Thuý Nga**, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu - Mục tiêu: Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β- HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1. Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS (phần mềm MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 55 chất thuộc nhóm cấu trúc quinolyl benzamid có giá trị IC50. Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử docking của nhóm dẫn chất này lên enzym 11-β-HSD1. Mô hình 2D-QSAR và docking sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1. Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D-QSAR trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid với giá trị R2 là 0,71. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình đều có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 cho thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183. Kết quả ứng dụng mô hình 2D-QSAR và docking trên thư viện 64229 chất tìm thấy một số chất được dự đoán có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1. Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D-QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau. Dựa trên các kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu trúc mới tiềm năng để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1. Từ khóa: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, 2D-QSAR, docking, quinolyl benzamid. ABSTRACT VIRTIUAL SCREENING ON QUINOLYL BENZAMIDE DERIVATIVES FOR 11-Β-HSD1 INHIBITORY ACTIVITIES Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Tran Thi Thuy Nga, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 339 – 345 Background and objectives: Currently, 11beta-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a crucial enzyme in glucocorticoid activity, has been demonstrated as a target in metabolic syndrome treatment. In this study, 2D-QSAR models and molecular docking on quinolyl benzamide derivatives were utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and to predict novel 11-β-HSD1 inhibitors. Materials and methods: The 2D-QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh** Trường Đại học Kỹ thuật Y Dược Đà NẵngTác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược 339Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019MOE in quinolyl benzamide set with 55 compounds. FlexX software integrated in LeadIT was used formolecular docking of these two data sets. Then, 2D-QSAR models and docking were applied for screening a64229 compounds library and identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors. Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D-QSAR models were obtained with R2of 0.71. Validation results showed that the developed models had high predictive ability, and the deviationsbetween predicted value and experimental value were lower than 0.5. Docking results indicated that theamino acids played a significant role in the binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183. 2D-QSARmodels and docking were applied for virtual screening on a 64229 compounds library and the resultsshowed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and gooddocking scores. Conclusions: Predictability of the 2D-QSAR models and docking models in this study were correlated.Based on the results, semi-synthesizing ...