Retamin làm thuốc điều trị ung thư bằng phần mềm tin học modde 5.0

Bài viết này thông báo kết quả ứng dụng phần mềm tin học Modde 5.0 để thiết kế và tối ưu hóa quy trình tổng hợp altretamin. Altretamin được tổng hợp từ phản ứng giữa cyanuric clorid với dimethylamin trong dung môi aceton và sử dụng NaOH làm chất trung hòa axít.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Retamin làm thuốc điều trị ung thư bằng phần mềm tin học modde 5.0TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 9-2014TỐI ƢU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP ALTRETAMIN LÀM THUỐCĐIỀU TRỊ UNG THƢ BẰNG PHẦN MỀM TIN HỌC MODDE 5.0Vũ Bình Dương*; Phan Đình Châu**TãM T¾TAltretamin được tổng hợp từ phản ứng giữa cyanuric clorid với dimethylamin trong dung môiaceton và sử dụng NaOH làm chất trung hòa axít. Đã ứng dụng phần mềm Modde 5.0 để thiếtkế thí nghiệm và tối ưu hóa các điều kiện trong quy trình tổng hợp altretamin. Kết quả: đã tìmđược các điều kiện tối ưu cho tổng hợp altretamin gồm: tỷ lệ mol các chất tham gia phản ứng0cyanuric clorid:DMA:NaOH là 1:4,05:3,75; nhiệt độ phản ứng 49 C; thời gian phản ứng 3,5 giờ.Với các điều kiện tối ưu tìm được, hiệu suất của cả quy trình đạt 88,19%. Sản phẩm altretaminthu được đạt các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển Mỹ 34 (USP 34) với phiếu kiểm nghiệm số44G 566 ngày 26 tháng 8 năm 2014.* Từ khóa: Altretamin; Tổng hợp hóa học; Tối ưu hóa.Optimization of Synthesis Process of Altretamine Using AnticancerMedicines by Modde 5.0 SoftwareSummaryAltretamine was synthesized from the reaction between cyanuric chloride and dimethylaminein acetone solvent and NaOH as a neutralizer. Modde 5.0 software was applied to design experimentsand optimize conditions of altretamine synthesis. The optimal molar ratio of materials in the reaction0was CYA:DMA:NaOH (1:4.05:3.75) at 49 C temperature in 3.5 hours. The total process performanceachieved 88.19% in the optimal conditions. Substance (altretamine) meets requirements of USP34 (Certificate of analysis - No. 44G566 dated 26 Aug. 2014).* Key words: Altretamine; Synthesis; Optimization.ĐẶT VẤN ĐỀAltretamin có tên khoa học 2,4,6-tris(dimethylamino)-s-triazin là chất kháng ungthư được sử dụng trong điều trị các loạiung thư như: ung thư phổi, ung thư vú,ung thư buồng trứng (là các loại ung thưphổ biến), đặc biệt được dùng trong điềutrị ung thư buồng trứng tiến triển saukhi phương pháp trị liệu đầu tiên thất bại[1, 2, 5]. Altretamin hiện đang được lưuhành với biệt dược hexalen (U.S. Bioscience),hexastat (Roger Bellon), hexamethylmelamin(Rhone-Poulenc), là thuốc được coi là ítđộc hơn so với các thuốc hóa trị liệu khácsử dụng điều trị ung thư và là thuốc cócông thức đơn giản, quá trình tổng hợp ítgiai đoạn, tính khả thi trong sản xuất khácao [4, 6].* Học viện Quân y** Trường Đại học Bách khoa Hà NộiNgười phản hồi (Corresponding): Vũ Bình Dương (vbduong2978@gmail.com)Ngày nhận bài: 23/09/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 21/11/2014Ngày bài báo được đăng: 26/11/20147T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 9-2014Ở nước ta, nhu cầu về thuốc điều trịung thư khá lớn, các thuốc ung thư đềuphải nhập ngoại với giá thành quá đắt, chiphí cho điều trị quá cao. Hiện nay, Họcviện Quân y đã và đang nghiên cứu cảitiến quy trình tổng hợp altretamin với hiệusuất khá cao, thực hiện đơn giản, dễ dàngtriển khai sản xuất quy mô công nghiệp [3].Trong bài này, chúng tôi thông báo kếtquả ứng dụng phần mềm tin học Modde5.0 để thiết kế và tối ưu hóa quy trìnhtổng hợp altretamin.NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU1. Nguyên liệu, hóa chất.Cyanuric clorid, dimethylamin, aceton,cồn 96º, natri hydroxyd, altretamin chuẩn.2. Thiết bị nghiên cứu.- Cân điện tử Electronic Balance WTCF; cân phân tích Metller có độ chính xác0,1 mg, tủ sấy Medda, máy khuấy từ gianhiệt IKA RH Basic 2 (Đức), máy cất quayRotavapor R.200, bơm hút chân không,phễu lọc hút chân không Buchner.- Dụng cụ thủy tinh đạt tiêu chuẩndùng cho phòng thí nghiệm tổng hợp hữucơ (bình ba cổ 500 ml, 1.000 ml, sinh hànhồi lưu, nhiệt kế, bình cầu 250 ml, bìnhgạn có nút mài 250 ml, bình định mức,pipet các ống nghiệm…).- Bản mỏng silicagel Kieselgel 60 F254(Merck), đèn soi sắc ký UV hai bước sóng254 và 360 nm.- Máy đo nhiệt độ nóng chảy Stuart,SMP-10.- Máy ghi phổ hồng ngoại (IR) GXPerkinElmer (Mỹ).8- Máy ghi phổ khối lượng (MS) AutoSpecPrimer tại Phòng Phân tích Cấu trúc, ViệnHóa học (Viện Khoa học và Công nghệViệt Nam).- Máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân( H - NMR và 13C - NMR) Bruker - AV500tại Phòng Phân tích Cấu trúc, Viện Hóa học(Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam).13. Phương pháp nghiên cứu.* Phương pháp tổng hợp và tinh chếaltretamin:Tổng hợp altretamin từ nguyên liệucyanuric clorid (CyA) và dimethylamin(DMA) trong dung môi aceton với NaOHlàm chất xúc tác và trung hòa axít theo sơđồ phản ứng sau:CH3ClNNClN+ (CH3)2NHClH3 C NCH3NCH3N + NaCl + H2ONaOHNAcetonH 3CCyanuric cloridNNCH3AltretaminPhản ứng được tiến hành trong điều kiệnnhiệt độ, tỷ lệ mol các chất CyA:DMA:NaOHtrong thời gian phản ứng khác nhau (theodõi bằng sắc ký lớp mỏng). Hỗn hợp sauphản ứng cho vào nước đá để thu lấy tủa,lọc rửa tủa và kết tinh lại trong cồn 960 [3].Sản phẩm kết tinh được xác định nhiệt độnóng chảy, sắc ký lớp mỏng, khối lượngvà tính hiệu suất phản ứng.* Phương pháp ...