Tối ưu hóa quy trình tổng hợp nifedipin

Mục tiêu của nghiên cứu nhằm tiến hành tối ưu hoá theo phương pháp quy hoạch thực nghiệm thiết kế bề mặt đáp ứng, mô hình box-behnken, với sự hỗ trợ của phần JMP (phiên bản 4.0). Mời các bạn cùng tham khảo đề tài qua bài viết này.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tối ưu hóa quy trình tổng hợp nifedipinY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011Nghiên cứu Y họcTỐI ƯU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP NIFEDIPINNguyễn Thị Nguyệt Anh*, Lê Minh Trí*, Trần Thành Đạo*, Nguyễn Thị Thu Hà *TÓM TẮTĐặt vấn đề: Nifedipin thuộc nhóm chẹn kênh calci chọn lọc, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnhtim mạch. Hiện nay, nhu cầu về nifedipin ở Việt Nam là khá lớn và phải nhập khẩu, vì thế việc nghiên cứu quytrình tổng hợp nguyên liệu dùng cho việc sản xuất thuốc là rất cần thiếtMục tiêu nghiên cứu: Tiến hành tối ưu hoá theo phương pháp quy hoạch thực nghiệm thiết kế bề mặt đápứng, mô hình Box-Behnken, với sự hỗ trợ của phần JMP (phiên bản 4.0).Phương pháp nghiên cứu: Nifedipin được điều chế dựa trên phản ứng tổng hợp dihydropyridin củaHantzsch. Bố trí thí nghiệm theo mô hình Box-Behken và tối ưu hóa bằng phương pháp thống kê, với sự hỗ trợcủa phần JMP (phiên bản 4.0). Hiệu suất của phản ứng được tính dựa trên kết quả định lượng bằng phươngpháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).Kết quả nghiên cứu: Xác định được ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát lên hiệu suất phản ứng, tương tácgiữa các yếu tố khảo sát lên hiệu suất phản ứng. Xác định được điều kiện tối ưu và hiệu suất dự kiến của phảnứng. Thẩm định lại kết quả bằng cách tiến hành 3 phản ứng tổng hợp nifedipin ở điều kiện dự kiến, với lượngcác chất ban đầu tham gia phản ứng lớn hơn 10 lần. Tinh chế nifedipin thu được từ 3 phản ứng trên, kiểm địnhnifedipin tổng hợp được theo các tiêu chuẩn của BP 2007.Kết luận: Tối ưu hóa được quy trình tổng hợp nifedipin theo mô hình Box-Behnken nhờ phần mềm JMP cóthể áp dụng trong điều kiện ở Việt nam.Từ khóa: mô hình Box-Behnken, phần mềm thống kê JMP, quy trình tổng hợp nifedipin.ABSTRACTOPTIMIZATION OF PARAMETERS FOR PROCEDURE OF SYNTHESIS OF NIFEDIPINENguyen Thi Nguyet Anh, Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Nguyen Thi Thu Ha* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 481 - 486Background: Nifedipine, a dihydropyridine calcium channel blocker is commonly used for treatment ofcardiovascular diseases such as antianginal and antihypertensive. Nifedipine is imported costly with a large scalefor formulations. Therefore, setting up an optimal process for synthesis of nifedipine is critical need towards localpharmaceutical factories.Methods: Nifedipine was synthesized via the Hantzsch reaction, in which the conditions were establishedfollowing the Box-Behnken design. The optimal conditions were treated by statistics software JMP version 4.0.Results: The procedure for making nifedipine with high yield in laboratory conditions was establishedsuccessfully.Conclusion: This optimal and possible procedure of synthesis of nifedipine could be developed to apply inbigger scale.Keywords: Box-Behnken design, JMP software, procedure for synthesis of nifedipine.*Khoa Dược; Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Thị Thu Hà ĐT: 38392387 Email: nthithuha2002@yahoo.comChuyên Đề Dược Khoa481Nghiên cứu Y họcY Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011ĐẶT VẤN ĐỀNifedipin thuộc nhóm chẹn kênh calci chọnlọc , được sử dụng rộng rãi trong điều trị tănghuyết áp và đau thắt ngực mãn tính kiểu ổnđịnh. Hiện nay, nhu cầu về nifedipin ở ViệtNam là khá lớn và phần lớn nguyên liệu dùngcho việc sản xuất thuốc là nhập khẩu, vì thế việcnghiên cứu quy trình tổng hợp là rất cần thiết,đó là lý do đề tài “Tối ưu hoá quy trình tổng hợpnifedipin trong điều kiện của Việt Nam” đượcchọn để khảo sát.(6)Nghiên cứu này tiến hành tối ưu hoá theophương pháp quy hoạch thực nghiệm thiết kếbề mặt đáp ứng, mô hình Box-Behnken, với sựhỗ trợ của phần JMP (phiên bản 4.0)(2)Ngoài ra, chúng tôi tính hiệu suất của phảnứng dựa trên kết quả định lượng bằng phươngpháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (Highperformance chromatography liquid - HPLC) vìvậy kết quả thu được sẽ chính xác và tin cậy hơnso với phương pháp cân.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUPhản ứng tổng hợpNifedipin được điều chế dựa trên phản ứngtổng hợp dihydropyridin của Hantzsch(3,4)Sơ đồ 1. Phản ứng Hantzsch tổng hợp nifedipinBố trí thí nghiệmPhương pháp quy hoạch thực nghiệm theothiết kế bề mặt đáp ứng, mô hình Box-Behnken.Mô hình này là những cấu trúc đối xứng trongđó mỗi thí nghiệm được tạo bởi 3 yếu tố, mỗiyếu tố khảo sát được mã hóa trong hệ tọa độkhông thứ nguyên có 3 mức: tọa độ của phươngán bằng 0, các yếu tố mã hóa nhận 2 giá trị -1 và+1 tương ứng với mức dưới và mức trên.Tiến hành tổng hợpNifedipin được tổng hợp ở những điều kiệnkhác nhau (dựa vào nghiên cứu tiền tối ưu) vớisự thay đổi lần lượt 3 yếu tố:- Nhiệt độ phản ứng: thay đổi theo 3 mức 55,60, 65 oC.- Tỷ lệ mol methyl acetoacetat: thay đổi theo3 mức 2,25; 2,45; 2,65.- Tỷ lệ ammoniac đậm đặc: thay đổi theo 3mức 1,6; 1,8 và 2.Bố trí thực nghiệm dựa theo các điều kiệnnêu trên thông qua phần mềm JMP, ở mỗi điều482kiện tiến hành 2 phản ứng, tổng cộng có ...