Tổng hợp chất chìa khóa trung gian 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-One từ Phloroglucinol

4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) là chất chìa khóa trung gian trong tổng hợp aurones, auronol. Tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) gồm 2 bước chính. Bước đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl2 , khí HCl tạo nên muối iminium (1).
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp chất chìa khóa trung gian 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-One từ Phloroglucinol Tập Số Tr. 1, 2018 Tạp chí Khoa học - Trường ĐH Quy Nhơn, ISSN: 1859-0357, Tập 12, Số 1, 12, 2018, 5-12 TỔNG HỢP CHẤT CHÌA KHÓA TRUNG GIAN 4,6-DIHYDROXYBENZOFURAN-3(2H)-ONE TỪ PHLOROGLUCINOL DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG*, NGUYỄN LÊ TUẤN, HỒ VĂN BAN, NGUYỄN THỊ NGHĨA Khoa Hóa, Trường Đại học Quy Nhơn TÓM TẮT 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) là chất chìa khóa trung gian trong tổng hợp aurones, auronol. Tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) gồm 2 bước chính. Bước đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl2, khí HCl tạo nên muối iminium (1). Muối 1 sau đó được thủy phân đóng vòng để tạo 3. Phản ứng thủy phân đóng vòng được tiến hành theo 2 phương pháp. Đó là, thủy phân trong môi trường acid HCl, đóng vòng bởi MeONa (CH3ONa) và chỉ bằng cách đơn giản hơn là đun hồi lưu trong nước. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1H-NMR và 13C-NMR. Khảo sát các điều kiện tối ưu để đạt hiệu suất cao nhất từ đó tổng hợp với quy mô lượng gam cho các nghiên cứu chuyển hóa tiếp theo. Từ khóa: Benzofuranone, iminium, phloroglucinol. ABSTRACT Synthesis of Intermediate Key 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2h)-one from Phloroglucinol 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) is the intermediate key for synthesis of aurones and auronol. The synthesis of 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) includes two main steps. The first step is to condense phloroglucinol with chloroacetonitrile in the presence of ZnCl2, followed by HCl gas to form iminium salt (1). The hydrolysis cyclisation of the iminium salt 1 into 3 was then achieved by two methods. The first approach was hydrolysis of 1 with aqueous solution HCl at reflux, followed by treatment with MeONa (CH3ONa) or hydrolysis of 1 by simple heating in water at reflux. The structure of obtained product was confirmed by the modern spectroscopic methods 1H-NMR và 13C-NMR. We investigate the optimal conditions for the highest yield to synthesize with scale grams for the subsequent studies. Keywords: Benzofuranone, iminium, phloroglucinol. 1. Mở đầu Hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) là một chất chìa khóa trung gian quan trọng để tổng hợp nên các aurone và auronol - những hợp chất này có hàm lượng rất thấp trong tự nhiên. (Năm 2009, có khoảng trên 100 aurone đã được tìm thấy từ các nguồn tự nhiên [1]). Các hợp chất này đã được chứng minh có nhiều hoạt tính quý giá như chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị tiểu đường… Tuy nhiên, việc khai thác aurone, auronol trong tự nhiên gặp nhiều khó khăn nên việc sử dụng các hợp chất này để làm thuốc còn hạn chế và nếu Email: diepthilanphuong@qnu.edu.vn Ngày nhận bài: 9/5/2017; Ngày nhận đăng: 22/5/2017 * 5 Diệp Thị Lan Phương, Nguyễn Lê Tuấn, Hồ Văn Ban, Nguyễn Thị Nghĩa được dùng làm thuốc thì sẽ có giá thành rất cao, đây là gánh nặng khó vượt qua đối với bệnh nhân. Do đó, giải pháp khả thi là nghiên cứu tổng hợp chúng. Có nhiều phương pháp để tổng hợp aurone đã được công bố như các phản ứng ngưng tụ đóng vòng sử dụng các xúc tác tốn nhiều chi phí [2a-c] mà hiệu quả không cao. Hiện nay, phương pháp thu hút nghiên cứu nhiều nhất để tổng hợp aurone là phản ứng ngưng tụ đóng vòng benzofuran-3(2H)-one với benzaldehyde [3-8]. Như vậy, tổng hợp tiền chất benzofuran-3(2H)-one là cơ sở chính để tổng hợp nên các aurone. Phương pháp tiếp cận để tổng hợp benzofuran-3(2H)-one là phản ứng Houben – Hoesch. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp benzofuranone đã được công bố trên thế giới [7, 9-12]. Tổng hợp toàn phần 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one được thực hiện qua 2 giai đoạn. Giai đoạn đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl2, sau đó hỗn hợp phản ứng được sục khí HCl tạo nên muối iminium (1). Muối 1 sau đó được thủy phân đóng vòng để tạo 3. Theo Min Zhang [12], hợp chất 3 còn thu được bằng cách xử lý trực tiếp iminium (1) đun hồi lưu 5 giờ trong nước mà không cần bổ sung acid hay base. Phương pháp này giúp đơn giản hóa quá trình tổng hợp và cho hiệu suất khá cao. Trong bài báo này, chúng tôi nghiên cứu tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one từ phloroglucinol qua 2 phương pháp: thủy phân muối 1 dùng acid và không dùng acid mà chỉ dùng H2O. Từ đó lựa chọn phương pháp phù hợp nhất và tìm điều kiện tối ưu cho hiệu suất cao. Qua đó, chúng tôi tổng hợp chất này với quy mô lượng gam nhằm đáp ứng cho các bước chuyển hóa - tổng hợp aurone và auronol ở các nghiên cứu tiếp theo. 2. Thực nghiệm Phổ NMR được ghi trên máy Bruker AM500 FT-NMR ở tần số 500,13 MHz cho 1H-NMR và 125,76 MHz cho 13C-NMR tại Viện Hóa học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 2.1. Tổng hợp 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-1,3,5-benzenetriol hydrochloride (1) Hợp chất 1 được tổng hợp từ phloroglicinol, đây là bước quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất toàn phần của tổng hợp benzofuranone nên đ ...