Interferon và ứng dụng

Interferon (IFN) là nhóm cytokine có chức năng sinh học rất đa dạng, bao gồm việc ức chế sự gia tăng của virus, thúc đẩy quá trình biệt hóa và điều hòa hệ miễn dịch. Do có nhiều hoạt tính sinh học quan trong nên IFN được sử dụng trong việc điều trị rất nhiều bệnh như ung thư, nhiễm virus, nhiễm vi khuẩn, bệnh tự miễn, và hội chứng thần kinh. Hiện nay, IFN được sử dụng chủ yếu cho việc kháng lại sự xâm nhiễm của virus ở người và động vật. 1. Phân loại IFN Hiện nay,...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Interferon và ứng dụngInterferon và ứng dụngInterferon (IFN) là nhóm cytokine có chức năng sinh học rất đa dạng, baogồm việc ức chế sự gia tăng của virus, thúc đẩy quá trình biệt hóa và điều hòahệ miễn dịch. Do có nhiều hoạt tính sinh học quan trong nên IFN được sửdụng trong việc điều trị rất nhiều bệnh như ung thư, nhiễm virus, nhiễm vikhuẩn, bệnh tự miễn, và hội chứng thần kinh. Hiện nay, IFN được sử dụngchủ yếu cho việc kháng lại sự xâm nhiễm của virus ở người và động vật.1. Phân loại IFNHiện nay, có khoảng 10 loại IFN được nhận biết ở động vật, trong đó cókhoảng 7 loại là ở người. IFN được chia là 3 nhóm là type I, type II, và typeIII dựa vào cấu trúc, việc sử dụng receptor, và hoạt tính sinh học của chúng[Fontana et al. 2008, Donnelly and Kotenko 2010]. Ở người, IFN type I chứa13 loại IFN-α và 1 IFN-β, IFN-κ, IFN-ω, IFN-ε. Trong IFN type I, IFN-α vàIFN-β được biểu hiện trực tiếp khi có sự xâm nhiễm của virus hoặc vi khuẩn,tuy nhiên vai trò của IFN-κ, IFN-ω, và IFN-ε hiện nay vẫn chưa được xácđịnh cụ thể. Do đó, khi nhắc tới IFN type I, người ta chỉ quan tâm đến IFN-α/β. Type II chỉ có IFN-γ. Gần đây, một loại IFN mới đã được chứng minh cóđặc tính kháng virus trong nhiều tế bào đích khác nhau, và được xếp vào typeIII, còn gọi là IFN-λ. Ở người có 3 loại IFN-λ: IFN-λ1, -λ2, -λ3 (được biếtđến như IL-29, IL-28A, IL28B, theo thứ tự) [Donnelly, R. P. and S. V.Kotenko 2010]. Ở động vật, người ta cũng đã nhận biết IFN-λ ở một số loạinhư chuột, heo, bò, gà…2. Chức năng của IFNIFN type I được biểu hiện ở hầu hết các tế bào. Tuy nhiên IFN-α được biểuhiện mạnh ở leukocyte và IFN-β được biểu hiện chủ yếu ở fibroblast[Goodbourn et al. 2000]. Trong quá trình xâm nhiễm của virus, IFN-α vàIFN-β được kích hoạt trong miễn dịch tự nhiên (innate immunity) chống lạivirus. IFN-α và IFN-β có thể trực tiếp ức chế sự nhân lên của virus thông quaviệc hoạt hóa quá trình biểu hiện của các ISG (Interferon-stimulated gene)như Mx (myxovirus resistance), OAS (2’ 5’-oligoadenylate synthetase), và(PKR) protein kinase R. IFN type I cũng rất quan trọng trong việc kích hoạtmiễn dịch đặc hiệu [Goodbourn et al. 2000].IFN type II được sản xuất chủ yếu ở tế bào CD4+ T helper và CD8+ Tcytoxic, tế bào giết tự nhiên (NK – Natural Killer cells), tế bào trình diệnkháng nguyên (APC – antigen-presenting cells) (như monocyte,marcrophage, và dendritic cell) [Goodbourn et al. 2000].Sự biểu hiện và hoạt tính sinh học của IFN type III rất giống với IFN type I,do đó, IFN type III thường được biểu hiện cùng với IFN type I trong quátrình kháng virus. Tuy nhiên, receptor của IFN type III chỉ được biểu hiện ởmột số loại tế bào như macrophage, plamacytoid dendritic cells (pDC), và tếbào biểu mô (epithelial cell) [Donnelly and Kotenko 2010].3. Sự biểu hiện IFNKhi virus xâm nhiễm vào tế bào, IFN-α/β sẽ được kích hoạt trước tiên. Hầuhết các con đường tín hiệu biểu hiện IFN-α/β đều liên quan đến sự tương táccủa các phân tử liên kết với yếu tố gây bệnh của virus (viral pathogen-associated molecular patterns – PAMPs) và receptor nhận diện các yếu tố đócủa vật chủ (pattern-recognition receptors – PRRs) trước tiên [Fontana et al.2008]. PAMPs chủ yếu là RNA sợi đôi, 5’ triphospate RNA sợi đơn (5’-pppssRNA) hoặc RNA sợi đơn. Chúng hoạt hóa các RNA helicase : RIG-I(retinoic acid-indicible gene I) và MDA-5 (melanoma differentiation-associated gene 5) trong nội bào của tế bào bị nhiễm. Các PRRs khác nhưTLRs (Toll-like receptors) chủ yếu được biểu hiện ở endosome của các tếbào.Hiện tại, người ta cho rằng tế bào sử dụng 2 con đường tín hiệu chính để kíchhoạt IFN type I do virus [Haller et al. 2006, Fontana et al. 2008]. Hầu hết cáctế bào dùng con đường tín hiệu cổ điển để hoạt hóa sự biểu hiện IFN type I.Tuy nhiên, các pDC dùng các TLR để biểu hiện IFN. IFN-α chủ yếu đựợcbiều hiện từ các tế bào này [Fontana et al. 2008].Trong khi đó, IFN-γ không được biểu hiện trực tiếp từ PAMPs của virus màkích thích từ các cytokine như các interleukine, IFN-α/β, hoặc TNF-α. Đồngthời, sự tương tác của receptor tế bào T và MHC trên APC cũng kích thích sựbiểu hiện IFN-γ trong tế bào NK và tế bào T [Fontana et al. 2008].Mặc dù IFN type III có đặc tính di truyền khác với IFN type I nhưng chúngthường được đồng biểu hiện qua con đường tín hiệu tương tự nhau [Fontanaet al. 2008]. Hình 1. Sự biểu hiện IFN-α/β ở tế bào nhiễm virus4. Con đường tín hiệu IFNỞ người, khi IFN được biểu hiện, chúng sẽ bám vào receptor chuyên biệt chotừng loại IFN. Các IFN bám lên các phức hợp receptor và kích thích conđường tín hiệu thông qua con đường JAK (Janus tyrosine kinase) – STAT(Signal transducer and Activator of transcription).IFN type I bám vào receptor IFNAR1 và IFNAR2. Receptor IFNAR1 vàIFNAR2 lần lượt kết hợp với TYK2 và JAK1 để phosphoryl hóa STAT1 vàSTAT2. Các phân tử STAT này kết hợp với IRF9 tạo thành ISGF3. Phức hợpnày di chuyển vào nhân để biểu hiện ...