Khảo sát tác động ức chế HMG-CoA reductase của quercetin, chalcon và dẫn chất in silico, in vitro và in vivo

HMG-CoA reductase (HMGR) là enzym chính trong chu trình tổng hợp cholesterol, là đối tượng nghiên cứu các thuốc điều trị rối loạn lipid huyết. Khảo sát tác động ức chế HMGR in silico, in vitro và in vivo của quercetin (Q), chalcon và dẫn chất.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Khảo sát tác động ức chế HMG-CoA reductase của quercetin, chalcon và dẫn chất in silico, in vitro và in vivoNghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG ỨC CHẾ HMG-CoA REDUCTASE CỦA QUERCETIN, CHALCON VÀ DẪN CHẤT IN SILICO, IN VITRO VÀ IN VIVONguyễn Thị Thanh Huyền, Nguyễn Thị Anh Thư, Phạm Nhị Hà Linh, Trần Thành Đạo, Trần Mạnh Hùng*TÓMTẮT Mở đầu: HMG-CoA reductase (HMGR) là enzym chính trong chu trình tổng hợp cholesterol, là đốitượng nghiên cứu các thuốc điều trị rối loạn lipid huyết. Mục tiêu: Khảo sát tác động ức chế HMGR in silico, in vitro và in vivo của quercetin (Q), chalcon vàdẫn chất. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Chuột nhắt chủng Swiss albino, đực, trọng lượng 25 ± 2gđược sử dụng. Hai mươi hợp chất gồm Q, chalcon và các dẫn chất được cung cấp bởi Viện Công Nghệ HóaHọc và Bộ môn Hóa Dược, ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Docking được thực hiện bằng phần mềmLeadIT, cấu trúc 3D được vẽ bằng phần mềm Sybyl-X1.1 và phân tích kết quả docking bằng phần mềmFlexX. Tác động ức chế HMGR in vitro và in vivo được tiến hành theo bộ KIT Sigma Aldrich và đánh giátrên mô hình gây tăng lipid huyết bằng tyloxapol. Kết quả: Có 17 chất docking thành công vào vùng hoạt động của HMGR. Các chất có liên kết vớiArg B590 ở vùng hoạt động đều có tác động ức chế HMGR in vitro. Chín chất có khả năng ức chếHMGR gồm Q, Q1, Q3, Q4, Q5; Ca, Ce, Ck, Cm; trong đó 4 chất ức chế HMGR với IC50 tương ứnglà 11,2 g/ml (Q3), 3,94 g/ml (Q5), 13,65 g/ml (Ca) và 5,28 g/ml (Ce). Q3 liều 50 mg/kg và 100mg/kg, Ce liều 125 mg/kg và 200 mg/kg đều có tác động hạ cholesterol huyết nhưng không có tác độnghạ triglycerid huyết. Kết luận: Quercetin, chalcon và một số dẫn chất có khả năng tương tác với HMGR in silico, thể hiệntác động ức chế HMGR in vitro và in vivo. Từ khóa: Quercetin, HMG-CoA reductase, docking, tyloxapol, chuột nhắtABSTRACT STUDY ON INHIBITORY EFFECTS OF QUERCETIN, CHALCONE AND THEIR DERIVATIVES ON HMG-CoA REDUCTASE IN SILICO, IN VITRO AND IN VIVO Nguyen Thi Thanh Huyen, Nguyen Thi Anh Thu, Pham Nhi Ha Linh, Tran Thanh Dao, Tran Manh Hung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 574 – 581 Background: HMG-CoA reductase (HMGR) is a key enzyme in biosynthesis of cholesterol and astudying object for develope of anti-dyslipidemia drugs. Aim of the study: To investigate binding capacity of quercetin (Q), chalcone and its derivatives onHMGR in a docking model. * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trần Mạnh Hùng ĐT: 0937746596 Email: manhhung@ump.edu.vn574 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Methods: Male Swiss albino mice weighting 25  2 g were used. Twenty substances including Q,chalcone and 18 derivatives were provided by Institute of Chemical Technology and department ofPharmaceutical Chemistry, HCM University of Medicine and Pharmacy. Docking was performed onLeadIT software, 3D structure was illustrated by Sybyl-X1.1 software and analyzed by Conj Grad methodand FlexX software. Inhibitory effects of Q, chalcone and its derivatives on HMGR in vitro was evaluatedby Sigma Aldrich KIT. Inhibition of HMGR in vivo was determined via serum cholesterol in tyloxapol-induced hypercholesteremia mice. Results: Seventeen substances were successfully docked into the active site of HMGR. Substancesshowing interaction with Arg B590 in the active site, exerted HMGR inhibitory effect in vitro. Ninesubstances, namely Q, Q1, Q3, Q4, Q5, Ca, Ce, Ck and Cm inhibited HMGR in vitro, of those Q3, Q5, Caand Ce showed significantly inhibitory effects with IC50 of 11.2 g/ml (Q3), 3.94 g/ml (Q5), 13.65 g/ml(Ca) and 5.28 g/ml (Ce). Q3 at doses of 50 mg/kg and 100 mg/kg and Ce at doses of 125 mg/kg and 200mg/kg exerted cholesterol-lowering action in tyloxapol-induced hyperlipidemia but not for triglyceride. Conclusion: Quercetin, chalcone and its derivatives were able to interact with HMGR in silico andshowed inhibitory effects on HMGR in vitro and in vivo. Key words: Quercetin, HMG-CoA reductase, docking, tyloxapol, mouseĐẶTVẤNĐỀ ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Rối loạn lipid huyết là nguyên nhân chính Động vật thử nghiệmgây xơ vữa động mạch. HMG-CoA reductase Chuột nhắt chủng Swiss albino 8 tuần tuổi,(HMGR) là enzym xúc tác đóng vai trò then chốt giống đực, thể trọng 25 ± 2g, khỏe mạnh, cungtrong chu trình tổng hợp cholesterol, là đối ...