Nghiên cứu mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking của các chất ức chế enzym Histon Deacetylase 6

Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chế HDAC6 mới. Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chế HDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu mô hình QSAR và mô hình mô tả phân tử docking của các chất ức chế enzym Histon Deacetylase 6Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU MÔ HÌNH QSAR VÀ MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM HISTON DEACETYLASE 6 Thái Khắc Minh*, Võ Thị Minh Nguyên*, Lê Minh Trí*TÓMTẮT Mở đầu: Histondeacetylase 6 (HDAC6) là enzym thuộc nhóm IIAC HDAC. Hoạt động của HDAC6có liên quan đến nhiều loại bệnh ung thư, Alzheimer, Parkinson và các bệnh tự miễn… HDAC6 là mục tiêutiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư mới. Mục tiêu: Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển các mô hình dự đoán và thiết kế các chất ức chếHDAC6 mới. Mô hình docking phân tử được áp dụng để dự đoán khả năng tương tác giữa các chất ức chếHDAC6 với vùng xúc tác của HDAC6. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 268 chất có hoạt tính ức chế in vitro HDAC6 đượcthu thập và xây dựng mô hình QSAR, QSAR nhị phân (BQSAR) sử dụng phần mềm MOE. Hệ thống trựctuyến I-TASSER được sử dụng để tạo cấu trúc tương đồng của hai miền xúc tác CD I và CD II củaHDAC6. Quá trình docking được tiến hành bằng FlexX/ LeadIT. Kết quả docking được phân tích dựa trênđiểm số docking và mô hình tương tác. Kết quả: Mô hình QSAR 2D dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất có kết quả R2 = 0,4 < 0,5 vàRMSE = 0,9 > 0,5; kết quả này không đạt được cho một mô hình dự đoán tốt. Đối với 174 dẫn xuấthydroxamic, mô hình 2D QSAR với 7 thông số mô tả phân tử thu được R2 = 0,71 và RMSE = 0,58. Ba môhình BQSAR dựa trên 7 thông số mô tả trên 268 chất được xây dựng và kết quả với giá trị chính xác lầnlượt là 0,83; 0,84; 0,89 cho ngưỡng giá trị hoạt tính sinh học IC50 là 0,01 μM; 0,1 μM; 1 μM. Kết quảdocking phân tử cho thấy khả năng gắn kết tốt của chất ức chế HDAC6 là vào vị trí gắn kết trên cấu trúctương đồng của hai CD xúc tác I và CD II của HDAC6. Ion Zn2+ và các acid amin như Phe283, Trp284,Pro353, Tyr386 trong CD I và Phe620, Phe679, Phe680, Leu 749 trong CD II của HDAC6 rất quan trọngtrong các chất ức chế gắn kết HDAC6. Kết luận: Các mô hình 2D QSAR, BQSAR của các chất ức chế HDAC6 được xây dựng và sử dụng đểdự đoán các chết ức chế HDAC6 mới. Cấu trúc tương đồng đã được sử dụng để thực hiện các mô hìnhdocking phân tử ở khoang trung tâm để xác định các acid amin quan trọng ở vùng gắn kết. Kết quả củanghiên cứu này có thể được sử dụng để xác định cấu trúc mới có khả năng ức chế mạnh HDAC6. Từ khóa: QSAR, QSAR nhị phân, docking, HDAC6, Histon deacetylase 6ABSTRACT QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON HISTONE DEACETYLASE 6 INHIBITORS Thai Khac Minh, Vo Thi Minh Nguyen, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 319 – 326 Introduction: Histone deacetylase 6 (HDAC6) is a member of the class IIb HDAC family. HDAC6activity was associated to a variety of diseases including cancer, Alzheimer, Parkinson and autoimmunediseases… Therefore, HDAC6 was an interesting potential therapeutic target for new antitumor drugdevelopment. Objective: The QSAR modelings were used to develop prediction models and to design new HDAC6*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.comChuyên Đề Dược 319Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019inhibitors. Molecular docking approach was applied to give the insight interactions between HDAC6inhibitors with catalytic domains of HDAC6. Materials and methods: A total of 268 compounds with HDAC6 in vitro inhibitory activity wascollected and carried out 2D QSAR, Binary QSAR (BQSAR) using MOE software. Online server I-TASSER was employed to create homology structures of two catalytic domains CD I and CD II of HDAC6.The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT. The results were subjected to analysis based on thecombination of docking scores and interactive models. Results and discussion: 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors and 268 compounds wasbuilt and resulted in R2 = 0.4 < 0.5 and RMSE = 0.9 > 0.5; the result was not achieved for a good predictivemodel. For 174 acid hydroxamic derivatives, 2D QSAR model based on 7 molecular descriptors wasobtained with R2 = 0.71, RMSE = 0.58. Three BQSAR models based on 7 descriptors of 268 compounds werebuilt and resulted in accuracy values of 0.83, 0.84, 0.89 for threshold values of 0.01 μM, 0.1 μM, 0.89,respectively. Molecular docking results indicated that good binding ability of HDAC6 inhibitors are into thebinding site on homology structure at two catalytic CD I and CD II of ...