Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Cacbocystein quy mô 1,0 kg-mẻ

Hiện nay có đến 80% số các bệnh lý hô hấp liên quan đến đờm. Trong đó, Carbocystein được dùng khá phổ biến. Tại Việt Nam chưa có cơ sở nào sản xuất nguyên liệu này. Nhằm góp phần thúc đẩy phát triển công nghiệp hóa được trình được tác giả thực hiện đề tài "Nghiên cứu bán tổng hợp carboncystein quy mô 1,0 kg/mẻ với mục tiêu xây dựng quy trình tổng hợp carbocystein với quy mô 1,0 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn BP2007
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Cacbocystein quy mô 1,0 kg-mẻ NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH BÁN TỎNG HỢP CARBOCYSTEIN QUY MÔ 1,0 kg/MẺ sv , Dương Văn Khoa*; TkS. Nguyễn Văn Giang* H ư ớng dẫn: PGS. TS. N guyễn B ìn h h u y ê n *TÓM T T Hiện nay, có đến 80% số các bệnh lý hô hấp liên quan đến đờm. Trong đó, carbocystein được dùng khá phổ biến.Tại Việt Nam chưa có cơ sở nào sản xuất nguyên liệu này. Nhằm góp phần thúc đẩy phát Iriển công nghiệp hóa đượcchúng tồi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bán tổng h p carbocyst in quy mô 1,0 kg/mẻ” với mục tiêu: Xây dựng được quytr nh tổng hợp carbocystein với quy mô 1,0 kg/mè đạt tiêu chuẩn BP2007. Đối tưọng và phương pháp nghiên cứu: Carbocystein được tổng hợp từ 2 nguồn nguyên liệu là Lcystin và Lcystein hydrocloriđ monohyđrat. Phư ng pháp I : Từ l^cystin tiến hành khử hóa trong môi trường kiềm với sự có mặt cửa kẽm và acid monocloroaceticthu được carbocystein. Phư ng pháp 2: SAlkyl hóa Lcystein hyđroc oriđ monohyđrat với acid monocloroacetic trong môi trường kiềmthu được carbocystein. SKLM với hệ đung môi thích họp, xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ IR, MS, fHNMR, kiểm nghiệm sản phẩmtổng hợp được theo tiêu chuẩn BP2007. Kết quả; Tổng hợp carbocystein íừ Lcysíin: Hiệu suất đạt 78,0%, t„c 196199°c. Tổng hợp carbocystein từ Lcystein hyđrocloriđ monohydrat: Hiệu suất đạt 98,6%, tnc 197199°c. Khảo sát một sổ yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất tổng hợp carbocystein từ Lcystein, chọn điều kiện thích hợp nhất đềnâng cẩp quy mô mẻ: Sục khí N2 trong suốt quá tr nh phàn úng, tỷ lệ mol acid monocloroacetic: Lcystein hydrocloridmonohyđrat=l,l: i; Phản ứng diễn ra với hiệu suất cao ở khoảng nhiệt độ 035°C; Nồng độ dung dịch NaOH bằng 7 5Mthay cho NaOH 5M; t nh chế sàn phẩm bằng nước. Kết quả phổ carbocystein: IR (KBr, cm1): 3019 (NH3+);1687 (>C=Oacid); ESIMS: m/z 178,0 t(MIi)] 357,0 [(2MH)“3; ‘HNMR (DMSOík ppm): 5 3,0 (ÍH, dd,Cr KQ; s 3,1 (1H, dd, C3Hp); a 3,3 (2H, s, C5H2); 5 3,9 (1H, dd, CrHJ. Carbocystein được kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn BP2007, hàm lượng dạt 99,6%. Kết luận: Như vậy, chóng tôi đã bán tổng hợp được CMC quy mô ỉkg/mẻ đạt tiêu chuẩn BP2007. * Từ khóa: Carbocystein; Bán tổng hợp. S tu d y in g s m i-sy n th tic p ro c s s o f ca rb oc ừ t in a t th sca l o f L 0 kg /b a tchSum m ary Currently, approximately 80% of respiratory diseases are related to sputum. In which, carbocisteine is commonlyused. However, there isn’t any factoiy manufacturing this raw pharmaceutical materials in Vietnam. In order to promotethe development of our pharmaceutical industry, we have researched for Studying semisynthetic process ofcarbocisteine at the scale of 1.0 kg/batch with the aim: Developing the carbocisteine semisynthesizing process at thescale of 1.0 kg/batch, conformed BP2007 standards. Materials and method: Carbocisteine is synthesized from 2 sources including Lcystine and Lcysteine hydrochloride monohydrate. Method 1: From Lcystine carried out by reductive Salkylation in alkaline medium in the presence of zinc andraonochloroacetic acid to obtain carbocisteine.* Đại học Dược Hà Nội676 Method 2: Salkylation of Lcysteine hydrochloride monohydrate with monochloro acetic acid in an alkaline environmentobtained carbocisteine. Thin layer chromatography (TLC) with a suitable solvent system, the structure of product was identified by IR, MS, HNMR spectroscopy, carbocisteine was evaluated through BP2007 standards. Results: Synthesis of carbocisteine from Lcystine: yield 78.0 %, melting point 196199°c. Synthesis of carbocisteine from Lcysteine hydrochloride monohydrate : yield 98.6%, melting point 197Ỉ99°C. Surveying a number of factors affecting the performance carbocisteine synthesis from Lcysteine hydrochlorideraonohydrate, choosing the most suitable conditions for upgrading scale batch: Aerating of N2 gas during the reaction,the molar ratio of monocloroacetic acid: Lcysteine hydrochloride monohydrate is 1.1:1; reaction occurs with highefficiency in the temperature range of 035°C, with concentrations of NaOH 7.5M instead of NaOH 5.0M, using waterto purify products. Resulted carbocystein spectroscopy: ĨR (KBr, cm1): 3019 (NH3+);1687 (>C=Oacid); ESXMS: mJz 178,0 [(MH)]357,0 [(2MH)]; ‘HNMR (DMSOrffi, ppm): 5 3,0 (1H, đđ, C3Ha); 8 3,1 (1H, dd, C3Hp); s 3,3 (2H, s, C5H2); 6 3,9(1H, dd, C2H). The obtained carbocisteine contains 99.6% of carbocisteine calculated with reference to the dried substance.The results showed that carbocisteine was met the requirement of BP 2007. Conclusion: Thus, we have been semisynthesized carbocisteine at the scale of 1.0 kg/batch conformed the BP2007 requirem ...