Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế 1NDM-1 ở vi khuẩn

Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng của ngành y tế trên toàn thế giới. Vi khuẩn siêu kháng thuốc đang lan rộng một cách nhanh chóng, trong đó có Enterobacteriaceae tiết các enzym metallobeta-lactamase (MBL) thủy phân carbapenem – kháng sinh chính trong điều trị nhiễm trùng gram âm. New Delhi Metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) là enzym quan trọng trong nhóm MBL.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế 1NDM-1 ở vi khuẩnY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ NDM-1 Ở VI KHUẨN Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Đặng Văn Hoài**, Võ Viết Việt*, Thái Khắc Minh*TÓM TẮT Mở đầu: Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề nghiêm trọng của ngành y tế trên toàn thế giới. Vi khuẩnsiêu kháng thuốc đang lan rộng một cách nhanh chóng, trong đó có Enterobacteriaceae tiết các enzym metallo-beta-lactamase (MBL) thủy phân carbapenem – kháng sinh chính trong điều trị nhiễm trùng gram âm. NewDelhi Metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) là enzym quan trọng trong nhóm MBL. Hiện tại chưa có chất ứcchế NDM-1 trên lâm sàng và phần lớn nghiên cứu đang tập trung vào việc tìm kiếm các chất ức chế NDM-1.Do đó, nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu tìm kiếm các chất có khả năng ức chế enzym NDM-1 bằng cácphương pháp in silico bao gồm mô hình 3D- pharmacophore và mô hình mô tả phân tử docking. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Các cấu trúc protein NDM-1 được tải về từ ngân hàng cơ sởdữ liệu protein. Các chất ức chế với giá trị IC50 thu được từ 19 bài báo được xây dựng cấu trúc. Mô hìnhdocking với tập chất ức chế và tập chất thỏa mô hình pharmacophore được tiến hành trong LeadIT. Mô hình3D pharmacophore được xây dựng tự động bằng phần mềm MOE. Các mô hình được ứng dụng để sàngtrên tập Drugbank để tìm các chất có khả năng ức chế NDM-1. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình mô tả phân tử docking trên tập chất ức chế ban đầu.Kết quả cho thấy tầm quan trọng của liên kết phối trí với hai ion kẽm và liên kết hydro với acid aminCys208 và Lys211. Hai mô hình 3D pharmacophore 4 điểm được xây dựng gồm các điểm chung là 2 điểmanion và 1 điểm kỵ nước, ngoài ra mỗi mô hình chứa điểm anion và điểm liên kết hydro. Kết quả sàng lọc ảotừ tập Drugbank qua mô hình 3D pharmacophore và docking thu được 17 chất có khả năng ức chế NDM-1. Kết luận: Nghiên cứu đã xây dựng các mô hình dự đoán được hoạt tính ức chế enzym NDM-1 in silicovà sàng lọc được các chất ức chế NDM-1 tiềm năng để từ đó có thể được tiến hành thử nghiệm đánh giáhoạt tính in vitro và xa hơn phát triển thành các chất ức chế có thể sử dụng trong lâm sàng trong tương lai. Từ khóa: carbapenem, docking, đề kháng kháng sinh, Enterobacteriaceae, MBL, NDM-1ABSTRACT VIRTUAL SCREENING FOR BACTERIAL NDM-1 INHIBITORS Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Dang Van Hoai, Vo Viet Viet, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 707-715 Introduction: Antibiotic resistance presents an increasing threat to current healthcare systems acrossthe world. Multidrug-resistant Gram-negative is spreading globally, including Enterobacteriaceaeproducing metallo-beta-lactamases which hydrolysis carbapenem – a group of antibiotics using for Gram-negative infections. New Delhi Metallo-beta-lactamase-1 (NDM-1) is an important enzyme in clinicalareas. There is no inhibitor using in clinical and almost of studies focus on the finding the novel inhibitors ofNDM-1 until now. Therefore, the aim of this study is to find novel with NDM-1 inhibitory activity via insilico methods including docking model and 3D pharmacophore model. * Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh ** Khoa KHCB, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vnChuyên Đề Dược 707Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Materials and methods: Structures of NDM-1 were downloaded from protein data bank. Chemicalstructures with IC50 values were collected from the literatures. Molecular modelling docking was performedon NDM-1 inhibitors on LeadIT. 3D pharmacophore was created automatically by PharmacophoreElucidator tool in MOE. These models were applied for screening on Drugbank database to figure out newNDM-1 inhibitors. Results: Docking modelling showed the importance of metal ligation bonds with zinc ions andhydrogen bonds with Cys208 and Lys211 which are the crucial amino acids. Two 3D pharmacophoreincluded 4 features, having the same two features, hydrophobic feature and anion feature were obtained. Thisstudy resulted in 17 potential inhibitors of NDM-1 via virtual screening. Conclusion: In this study, the in silico virtual screening for NDM-1 inhibitors was developed bycombination of 3D pharmacophore and docking models. The potential novel NDM-1 inhibitors wereidentified and could be developed as inhibitors using in clinical in the future. Keywor ...