Nghiên cứu xây dựng mô hình docking và 2D-QSAR trên các dẫn chất ức chế Telomerase

Xây dựng các mô hình 2D-QSAR và sử dụng mô hình docking để khảo sát khả năng gắn kết của dẫn chất oxadiazol và pyrazol với telomerase. Từ đó dự đoán khả năng ức chế telomerase của các thuốc sẵn có trên thị trường và định hướng thiết kế tìm ra những chất mới có khả năng ức chế telomerase.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu xây dựng mô hình docking và 2D-QSAR trên các dẫn chất ức chế TelomeraseNghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH DOCKING VÀ 2D-QSAR TRÊN CÁC DẪN CHẤT ỨC CHẾ TELOMERASE Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh*TÓMTẮT Mở đầu: Telomere là cấu trúc đặc thù gồm những trình tự lặp của các base nitơ để tạo thành mũ bảovệ ở đầu mút nhiễm sắc thể (NST) của sinh vật nhân thực. Một đoạn Telomere bị mất đi trong mỗi lầnnhân đôi DNA giúp bảo tồn bộ gen qua các lần phân bào. Telomerase là một enzym phiên mã ngược dùngđể tổng hợp lại phần telomere bị mất đi trong quá trình phân bào. Hầu hết tế bào ung thư có lượng lớntelomerase giúp bảo tồn telomere trên NST dẫn đến khả năng phân chia vô hạn của tế bào, vì vậy telomerasehiện đang là một đích tác động đầy tiềm năng của các thuốc chống ung thư thế hệ mới. Mục tiêu: Xây dựng các mô hình 2D-QSAR và sử dụng mô hình docking để khảo sát khả năng gắn kếtcủa dẫn chất oxadiazol và pyrazol với telomerase. Từ đó dự đoán khả năng ức chế telomerase của các thuốcsẵn có trên thị trường và định hướng thiết kế tìm ra những chất mới có khả năng ức chế telomerase. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bìnhphương tối thiểu từng phần PLS (MOE), trên cơ sở dữ liệu gồm 41 dẫn xuất của oxadiazol và 48 chất dẫn xuấtcủa pyrazol với giá trị IC50, nhằm dự đoán liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học. Mô hình docking sửdụng phần mềm FlexX/LeadIT để sàng lọc các cấu trúc có khả năng ức chế telomerase (pdb 3du6) trên cơ sở dữliệu gồm 110 dẫn chất thuộc 3 nhóm cấu trúc khác nhau 1,3,4 – oxadiazol; pyrazol; flavonoid. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D-QSAR từ 41 chất nhóm 1,3,4-oxadiazol và 48chất nhóm pyrazol với cùng một phương pháp xác định IC50. Kết quả đã thu được 2 mô hình đều đạt yêucầu và sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm thấp. Mô hình docking 3 nhóm dẫn chất cho thấycác acid amin Lys189, Phe193 và Asp254 đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết. Fla–3d và Pyr–p16alà các chất có điểm số docking tốt nhất, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm. Kết hợp QSAR vớidocking dự đoán một số cấu trúc có khả năng ức chế telomerase cao thuộc 2 nhóm cấu trúc trên. Kết luận: Mô hình docking xây dựng dựa trên telomerase có chất lượng tốt và độ tin cậy. Hoạt tính ứcchế telomerase có thể là do khả năng gắn kết với khe kị nước phía trên vị trí gắn kết của ATP với enzym. Khảnăng dự đoán của mô hình docking và mô hình 2D–QSAR trong nghiên cứu có sự tương quan với nhau. Từ khóa: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, ung thưABSTRACT 2D-QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON TELOMERASE INHIBITORS Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 730-735 Background - Objectives: Telomere are distinctive structures consisting of the same repeatedsequences of nitrogenous bases, which forms a protective cap at Eukaryotic chromosomes ends. A section oftelomere is lost during chromosome replication which allow cells to divide without losinggenes. Telomerase is a reverse transcriptase enzyme which elongates and replenishes shorterned telomeres.Telomerase is also found in high levels in cancer cells, which enables cancer cells to be immortal and*Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 09096 80385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn730 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y họccontinue dividing uncontrollably to form tumors. Therefore, Telomerase has become a significanttherapeutic target in various cancer treatment. This study aims at development the 2D-QSAR and dockingmodellings in order to find out the featured of structures of a potential telomerase inhibitor as well as topredict the telomerase inhibitory activity in drug databases. Method: The 2D-QSAR model was built by the PLS method based on the dataset containing 41oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives along with their IC50 values. The FlexX/LeadIT softwarewas used to conduct the docking process on 110 compounds belong to three different chemical derivatives1,3,4 – oxadiazol, pyrazol. Results: In this study, 2D-QSAR model was developed from the dataset of 41 oxadiazol derivativesand 48 pyrazol derivatives. The error between the predicted value and the experimental one was acceptable.The docking modellings on 3 chemical groups showed that the amino acids as Lys189, Phe193 and Asp254played an important ...