Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế Cytochrom P450 2C9

Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế Cytochrom P450 2C9Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ CYTOCHROM P450 2C9 Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*TÓMTẮT Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hoáphần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4,2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoahọc quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này vớiCYP P450 2C9 cần được thực hiện. Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) và pharmacophore được sử dụng đểxây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP 2C9. Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 được sửdụng để xây dựng mô hình QSAR nhị phân. Mô hình 3D pharmacophore cho các chất ức chế CYP 2C9được tiến hành xây dựng. Kết quả: Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chấtđược thử nghiệm có khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và khôngcó khả năng ức chế CYP 2C9. Tập hợp các chất được phân phối ngẫu nhiên hoặc đa dạng thành tập huấnluyện (80%) để xây dựng mô hình và tập kiểm tra (20%) để đánh giá mô hình. Mô hình QSAR nhị phântrên 7 thông số mô tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tậphuấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mô hình có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90,tập huấn luyện là 0,86. Mô hình pharmacophore của các chất ức chế CYP 2C9 gồm 4 điểm (2 nhóm kỵ nướcvà nhóm nhận liên kết hydro) có độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73. Kết luận: Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được cácchất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác. Từ khóa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore.ABSTRACT BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 736-740 Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins thatmetabolize most of the drugs currently on the market. About 75% of the marketed drugs are metabolized byCYP 3A4, 2D6 and 2C9. Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 isinterested by scientists. The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9should be considered. Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in thisstudy to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity. *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 Email: tranthanhdao@uphcm.edu.vn736 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used todevelop the BQSAR model. The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created. Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors. A set of randomly and diversitydistributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for modelevaluation. BQSAR models with randomly distribution based on 7 molecular descriptors were obtainedwith the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively. For the diversity distribution, theaccuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created. The 3D pharmacophore model of CYP 2D6inhibitors consists of four features including 2 hydrophobics and 2 H-bond acceptors was resulted in theprecision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively. Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to preciselyclassify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors. KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-PharmacophoreMỞĐẦU giảm nguy cơ thất bại. Trong nghiên cứu này, dược tin học (pharmacoinformatics) được ứng Việc nghiên cứu ra một dược chất mới dụng để xây dựng mô hình phân loại và dựphải mất từ 12-15 năm và tiêu tốn khoảng 600- đoán hoạt tính ức chế protein CYP450 của các900 triệu đô la Mỹ, tuy nhiên, sau khi thuốc ra hợp chất hóa học. Hai phương pháp QSAR nhịthị trường thị buộc phải thu hồi do những phân (BQSAR hay Binary QSAR) và 3Dtương tác nghiêm trọng(16). Đa số các trường pharmacophore được sử dụng trong đề tài nàyhợp tương tác thuốc này có liên quan đến các để xây dựng mô hình phân biệt và dự đoáncytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym hoạt tính ức chế CYP 2C9.đóng vai trò chủ yếu trong chuyển hoá pha Icác chất ngoại sinh đưa vào cơ thể(9). CácCYP PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU450 này tạo thành một họ các protein chứa Xây dựng mô hình QSAR nhị phânheme chuyển hoá phần lớn các thuốc đang sử Dựa trên tài liệu tham khảo từ các bài báodụng trên thị trường. Có hơn 50 enzym CYP khoa học, xác định các ch ...