Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1β

Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều có cấu trúc protein. Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng gắn kết với Interleukin-1βY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều có cấu trúc protein. Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra các chất tiềm năng nhất. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014. Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự. Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử. ABSTRACT DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746 Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-1β activity. Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb. 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing 7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential compounds for IL-1β inhibitory activity. Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5 high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710,*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh** Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Chuyên Đề Dược 741Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019DB08957, DB01014 were demonstrated. Conclusion: The in silico models of IL-1β inhibitors were built successfully. These models could bedeveloped to screen larger databases. The screening results would be continually evaluated by moleculardynamics simulation or/and in vitro assays to find bioactive compounds. Keywords: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, Molecular docking.ĐẶTVẤNĐỀ mô tả docking bằng phần mềm Lead IT 2.1.8 (www.capterra.com)(7). Interleukin-1 Beta (IL-1β) thuộc phân họIL-1 của họ IL-1, là cytokin có vai trò quan Xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophoretrọng trong quá trình viêm và phản ứng miễn Cấu trúc mục tiêu IL-1β được sử dụngdịch(1,2). Hoạt động của IL-1β được điều hòa để xây dựng các mô hình 3D-khá chặt chẽ bởi một hệ thống phức tạp các Pharmacophore từ cấu trúc nhiễu xạ tia Xthụ thể, thụ thể không gây tín hiệu theo cơ chế được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu“bẫy” (decoy receptor) và chất đối vận thụ thể protein (http://www.rcsb.org) dưới dạng(IL-1 Receptor antagonist – IL-1RA)(3,4). IL ...