Tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng acetylcholinesterase của một số dẫn chất benzohydrazid

Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng AChE in vitro của một số dẫn chất benzohydrazid. Khảo sát khả năng gắn kết ở mức độ phân tử của chất có tác dụng tốt trong thử nghiệm in vitro.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng acetylcholinesterase của một số dẫn chất benzohydrazidNghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH KHÁNG ACETYLCHOLINESTERASE CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZOHYDRAZID Lê Tuấn*, Lê Thị Hoài Thảo*, Trần Kiên*, Huỳnh Ngọc Trinh*, Huỳnh Thị Ngọc Phương*TÓMTẮT Mở đầu: Các dẫn chất benzohydrazid với khung cấu trúc có thể nằm gọn trong vùng xúc tác củaacetylcholinesterase (AChE),có tiềm năng tạo những chất mới ức chế enzym này. Mục tiêu: Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng AChE in vitro của một số dẫn chất benzohydrazid.Khảo sát khả năng gắn kết ở mức độ phân tử của chất có tác dụng tốt trong thử nghiệm in vitro. Phương pháp: Các dẫn chất benzohydrazid được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữabenzoylhydrazid và các aldehyd thơm và dị vòng thơm. Hoạt tính kháng AChE được xác định bằng phươngpháp Ellman. Docking được thực hiện bằng phần mềm Autodock Vina 1.1.2 trên 1DX6. Kết quả: Trong 15 dẫn chất benzohydrazid được tổng hợp và xác định cấu trúc, có 2 chất (HDP 3C vàHDP 3F ) có tác dụng kháng AChE in vitro mạnh hơn chất đối chứng galanthamin. Kết luận: Sự thêm vào nhóm ammonium bậc 4 thông qua quá trình benzyl hóa các N củapyridinohydrazon giúp làm tăng hoạt tính kháng acetylcholinesterase, đặc biệt tác dụng mạnh đáng kể ởnhóm dẫn chất 4-((2-benzoylhydrazono)methyl)-1-benzyl-pyridium. Từ khóa: Aceylcholinesterase, benzophydrazid, kháng acetylcholinesterase, 1DX6.ABSTRACT SYNTHESIS AND EVALUATION ANTI-ACETYLCHOLINESTERASE ACTIVITY OF SOME BENZOHYDRAZID DERIVATIVES Le Tuan, Le Thi Hoai Thao, Tran Kien, Huynh Ngoc Trinh, Huynh Thi Ngoc Phuong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 360 – 366 Background: Benzohydrazide derivatives, whose structures can fix neatly in the catalytic region ofacetylcholinesterase (AChE), may be potential inhibitors of the enzyme. Objectives: Synthesis and evaluation anti-acetylcholinesterase activity of some benzohydrazidderivatives. Structure-activity relationship was also determined. Methods: Benzohydrazide derivatives were synthesized from the condensation reaction betweenbenzoylhydrazide and aromatic aldehydes. Anti-acetylcholinesterase activity was examined by Ellmanmethod. Docking was done by software Autodock Vina 1.1.2 on 1DX6. Results: Among synthesized benzohydrazide derivatives, two compounds (HDP 3C and HDP 3F)exhibited anti-acetylcholinesterase activity more potent than that of the reference of galanthamine Conclusion: Addition of the quaternary ammonium group via the N-benzylation of pyridinohydrazoneenhances significantly the anti-acetylcholinesterase activity, particularly in the compounds of 4-methyl- (2-benzoylhydrazono) methyl) -1-benzyl -pyridium. Key words: Aceylcholinesterase, benzophydrazid, kháng acetylcholinesterase, 1DX*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: Huỳnh Thị Ngọc Phương ĐT: 0908772118 Email: ngocphuonghuynhthi@gmail.com360 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y họcĐẶTVẤNĐỀ phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại – khả kiến (UV-Vis), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), Các chất ức chế acetylcholinesterase phổ khối (MS).(AChE) được xem là một trong những nhóm - Dẫn chất benzohydrazidthuốc chính nhằm làm chậm tiến trình bệnhAlzheimer(1,2). Tuy nhiên cho đến hiện nay chỉcó 3 thuốc trong nhóm này được sử dụngtrong lâm sàng là donepezil, galantamin,rivastigmin, và cũng chỉ hiệu quả cho việc Hình 1: Sơ đồ tổng hợp HDZ 01-08giảm triệu chứng của bệnh Alzheimer ở giai R Rđoạn nhẹ tới trung bình(4). Trong đề tài này, HDZ 01 HDZ 05một số dẫn chất benzohydrazid với khung cấutrúc có thể nằm gọn trong vùng xúc tác củaacetylcholinesterase (AChE) được tổng hợp và HDZ 02 HDZ 06thử hoạt tính kháng AChE in vitro, góp phầntìmthêm chất mới có tiềm năng sử dụng hiệu HDZ 03 HDZ 07quả hơn trong điều trị Alzheimer.PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU HDZ 04 HDZ 08Nguyên liệu và trang thiết bị - Nguyên liệu tổng hợp được mua từ công - Dẫn chất pyridinium benzohydrazidty Acros organics, sử dụng trực tiếp không tinh (HDP)chế lại. Xác định nhiệt độ nóng chảy trên máyStuart SMP10 với nhiệt kế không hiệu chỉnh. - Phổ IR được đo trên máy FTIR 8101(SHIMADZU). Phổ 1H-NMR ghi bằng máyBruker (500 MHz) ở 25 oC với chuẩn nội làTMS (tetra methyl silan). Phổ MS được đotrên máy Shimadzu LCMS.Phương pháp tổng hợp Các dẫn chất benzohydrazid HDZ 01- 08được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ giữabenzoylhydrazid và các dẫn chất aldehydthơm và dị vòng thơm, bằng cách đun hồi lưu60-65 oC trong CH3COOH/CH3OH, với hiệusuất từ 80 % đến 92 % (Hình 1). Các dẫn chất ((2-benzoylhydrazono) Hình 2: Sơ đồ tổng hợp các HDPmethyl) pyridinium (HDP) được tổng hợp lần Phương pháp thử hoạt tính khánglượt từ hydrazon HDZ 01-03 với dẫn chất acetylcholinesterasebenzyl clorid bằng cách đun hồi lưu trong Sử dụng phương pháp đo quang Ellmanacetonitril khan ở 80-90oC (Hình 2). tr ...