Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B của Carvedilol

Bài viết xây dựng quy trình tổng hợp tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy) ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) định hướng thiết lập chất đối chiếu.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp B của CarvedilolNghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT TẠP B CỦA CARVEDILOL Nguyễn Hữu Tiến*,**, Trần Thị Ngọc Uyên*, Chương Ngọc Nãi***, Trần Việt Hùng***, Trần Hữu Dũng**, Nguyễn Đức Tuấn*, Trương Ngọc Tuyền*TÓM TẮT Đặt vấn đề: Carvedilol được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị bệnh lý tim mạch như điều trị tănghuyết áp, thiếu máu cục bộ hoặc suy tim. Dược điển Mỹ 41 qui định phải kiểm tra 9 tạp trong nguyên liệucarvedilol. Trong khi đó, tạp B (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazandiyl) bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) nói riêng và các tạp khác nói chung của carvedilol đều chưa có trong ngân hàng chấtchuẩn quốc gia. Do đó việc thiết lập chất đối chiếu tạp B của carvedilol nhằm góp phần chủ động trong việckiểm tra tạp của carvedilol trong nguyên liệu và thành phẩm là điều cần thiết. Mục tiêu: Xây dựng quy trình tổng hợp tạp B của carvedilol (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) định hướng thiết lập chất đối chiếu. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tạp B của carvedilol được tổng hợp từ phản ứng mở vòngoxiran của 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazol bằng tác nhân amin bậc 1 (2-(2-methoxyphenoxy)ethanamin) hoặc amin bậc 2 (carvedilol). Sản phẩm tổng hợp được tinh chế bằng sắc kýcột, xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ nghiệm (UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR), xácđịnh độ tinh khiết trên HPLC-PDA. Kết quả: Sản phẩm tổng hợp được khẳng định cấu trúc là tạp B, hiệu suất tổng hợp và tinh chế cao(51,1% và 61,2% theo hai con đường khác nhau), độ tinh khiết 99,04%. Kết luận: Đã tổng hợp thành công tạp B của carvedilol quy mô phòng thí nghiệm. Sản phẩm có độ tinhkhiết cao đạt tiêu chuẩn thiết lập chất đối chiếu. Từ khóa: Tạp B carvedilol, tổng hợp, chất đối chiếuABSTRACT SYNTHESIS AND PURITY DETERMINANTION OF CARVEDILOL RELATED COMPOUND B Nguyen Huu Tien, Tran Thi Ngoc Uyen, Chuong Ngoc Nai, Tran Viet Hung, Tran Huu Dung, Nguyen Duc Tuan, Truong Ngoc Tuyen * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 70 – 76 Backgroud: Carvedilol is widely used in the treatment of cardiovascular disease such as treatment ofhypertension, ischemia or heart failure. US Pharmacopoeia 41 regulates nine related compounds of carvedilolin raw materials. Meanwhile, the carvedilol related compounds are not in the national standard bank. Objectives: The aim of this study is synthesis of carvedilol related compound B (3,3’-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylazandiyl)bis(1-(9H-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol)) for establishment reference material. Method: Carvedilol related compound B was synthesised from opening of oxirane ring of 4-(oxiran-2-ylmethyl)-9H-carbazole by (2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) or carvedilol. The product was purified bycolumn chromatography and its structure was determined by UV-Vis, IR, MS, 1H-NMR and 13C-NMRspectroscopy. The purity of product was determined by HPLC-PDA.*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh**Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Huế***Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903330604 Email: truongtuyen@ump.edu.vn70 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Results: Carvedilol related compound B was obtained with a high purity 99.04%. The synthesis yieldwas 51.1% (from 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine) and 61.2% (from carvedilol). Conclusion: Successfully synthesized carvedilol related compound B with high purity and metrequirements for establishment reference material. Key words: Carvedilol related compound B, synthesis, reference materialĐẶT VẤNĐỀ quy định giới hạn cho phép của tạp B trong nguyên liệu là 0,1%(1,5). Hiện nay trong công tác kiểm tra, đánh Năm 2010, Somisetti Narender Rao vàgiá chất lượng nguyên liệu làm thuốc và chế cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp tạp B theophẩm thuốc, việc quy định về giới hạn hàm con đường phát sinh tạp này (Sơ đồ 1). Hiệulượng tạp liên quan ngày càng được quan suất của quy trình là 38,5%. Độ tinh khiết củatâm vì những tác hại do các tạp trong tạp không ...