Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc

Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Mục đích của chuyển hóa thuốc, nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa, các phản ứng chuyển hóa chính, các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bài giảng bộ môn Dược lý học: Chuyển hóa thuốc CHUYỂN HÓA THUỐC 1. Mục đích của chuyển hóa thuốc: Thuốc là chất lạ tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào,gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phảichuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bịion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tếbào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếukhông có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (nhưpentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm !Do vậy chuyển hoá thuốclà để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể. 2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa:- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase- Huyết thanh: esterase- Phổi: oxydase- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase- Gan; là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóathuốc, sẽ trình bày ở dưới đây. 3. Các phản ứng chuyển hóa chính Thông thường các thuốc được chuyển hoá qua 2 phase được gọi là phase I vàphase II. 3.1. Các phản ứng ở phase IQua phase này, thuốc bộc lộ ra các nhóm chức(- OH, -COOH, -NH2, -SH...)dễ liên hợp với các chất nội sinh làm chuyển thuốc từ dạng tan được trong mỡ sẽtrở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Về mặt tác dụng sinh học, thuốc cóthể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nêncó hoạt tính hoặc độc.Một số thí dụ: Oxy khử+ Prontosil Sulfanilamid (không hoạt tính (có hoạt tính) tiền thuốc) Phenacetin  Paracetamol ( có hoạt tính) oxy hóa+ Phenylbutazon oxyphenbutazon (có hoạt tính) (còn hoạt tính) thuỷ phân+ Acetylcholin Cholin + A.acetic (có hoạt tính) (mất hoạt tính) Enalapril  Enalaprilat ( không hoạt tính) ( có hoạt tính)Các phản ứng chính ở phase này gồm: phản ứng oxy hóa, phản ứng khử và phảnứng thuỷ phân. 3.1.1. Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, gọi là hệ MfO( mixed function oxidation) đặc biệt là cytocrom P450 - monooxygenase hoặc các enzym ngoài microsom . 3.1.11.Phản ứng oxy hóa qua microsom:Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed-function oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặcbiệt là họ enzym cytochrom P450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem(hemoprotein), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khácnhưthận, da,rau thai, tốc độ chuyển hoá chậm, đặc hiệu không hoàn toàn với cơ chất,có khả năng tăng sinh hoặc ức chế bởi một số chất. Hoạt tính của hệ enzyme nàythay đổi theo lứa tuổi, giới, loài, và từng cá thể. Dựa vào sự khác nhau của cácisoenzym, protein, và chất gây cảm ứng người ta phát hiện trong cơ thể ngườicó tới 16 cytochrom P450. và xếp thành 3 typ chính gọi là CYP1, CYP2,CYP3.Trong typ lại được xếp thành 5 nhóm đặt tên A, B, C, D, E và trong mỗinhóm lại xếp thành các dưới nhóm khác nhau và đánh theo thứ tự số tự nhiên 1,2,3, 4 v.v. ví dụ: CYP2C9: typII, nhóm C dưới nhóm 9; CYP3A4 : typIII, nhóm A dướinhóm 4. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 theo sơ đồ sau: Cơ chất Cơ chất(R- OH) (RH) oxy hóa Cytochrom P450 O2 H2O NADPH + H+ NADP+Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH- P450 (Fe3+)2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH- P450 (Fe2+)3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH  ROH, và Cyt.P450 được tái tạo. Quá trình phản ứng được tóm tắt ở sơ đồ sau: Sơ đồ oxy hóa thuốc của cytocrom P450 3.1.1.2. Phản ứng oxy hoá không ở microsom: * Oxy hoá rượu và aldehyd :Hai enzym alcoldeshydrogenase và aldehyddeshydrogenase tham gia vàochuyển hoá rượu và aldehyd không đặc hiệu, có thể bị cạnh tranh bởi rượuhoặc aldehyd khác ví dụ methanol. Các enzym này không nằm trong lưới nộibào nhẵn mà nằm trong ty thể ho ...