Maladies oculaires - part 8

Đây là một bệnh chuyển hóa di truyền, tính trạng lặn, được mô tả vào năm 1946 bởi người Na Uy Sigvald Refsum Bernhard (1907-1991). Bệnh này là do một sự cố của một loại enzyme địa hoá trong các peroxisome, đó là bào quan trong tế bào có chức năng là nhiều:
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Maladies oculaires - part 8 Accueil | Photothèque | Annonces | Art | Histoire | Liens | Vue | Maladies | Chirurgie | Homepage | Nous écrire Maladie de Refsum Heredopathia atactica polyneuritiformis Refsum diseaseRev 23-01-2005jmmCall to Research project on Refsum disease Projet de recherche clinique sur la maladie de Refsum adulte Sigvald Refsum By courtesy of Refsum familyLa réalisation de cette page naurait pas été possible sans laide du Professeur Patrick Aubourg(Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris France). Nous le remercions beaucoup.DéfinitionIl sagit dune maladie héréditaire du métabolisme, autosomique récessive, décrite en1946 par le Norvégien Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991).Cette maladie est due à un mauvais fonctionnement dune enzyme localisée dans lespéroxysomes qui sont des organites intra-cellulaires dont les fonctions sont multiples: la dégradation de lH2O2 produite par les oxydases (rôle antioxydant des  péroxysomes), la biosynthèse de phospholipides à liaison éther (plasmalogènes),  et loxydation des acides gras à longue chaîne (AGL), à très longue chaîne  (AGTLC), et dacides gras branchés, dont lacide phytanique.Les péroxysomes contiennent plus de 60 enzymes et sont particulièrement abondantsdans le foie et le rein, mais aussi le système nerveux central et périphérique, ainsi que larétine.Lacide phytanique est un acide gras issu des aliments. Il provient principalement de ladégradation de la chlorophylle. On le trouve dans les végétaux et les produits desherbivores (viande, lait, beurre...). Acide phytaniqueLacide phytanique doit être régulièrement dégradé par ß-oxydation, comme tous lesacides gras, et cette dégradation ne se fait que dans le péroxysome (la plupart des acidesgras sont dégradés dans la mitochondrie).L’acide phytanique doit d’abord être activé en ester de CoenzymeA (cest le phytanoylCoA), mais celui-ci ne peut être ß-oxydé directement. Le phytanoyl CoA doit êtrehydroxylé en 2-hydroxy-phytanoyl-CoA par une enzyme appellée phytanoyl-CoAhydroxylase (PAHX ou PHYH). C’est cette enzyme qui est déficiente dans la maladie deRefsum adulte. Le 2-hydroxy-phytanoyl-CoA est ensuite converti en acide pristaniquequi peut ensuite être ß-oxydé dans le péroxysome (Fig 1). Fig. 1: Métabolisme de lacide phytaniqueLe déficit d’activité de la PAHX provoque une accumulation progressive dacidephytanique (acide 3,7,11,15-tétraméthylhexadécanoïque) dans tous les organes delorganisme, mais provoque des lésions essentiellement dans la rétine, le système nerveuxcentral (SNC) et les nerfs périphériques.Il existe d’autres maladies péroxysomales comportant une accumulation d’acidephytanique, mais celles-ci s’accompagnent toujours d’une accumulation d’un autre acidegras, l’acide pristanique, et souvent d’autres métabolites :1°) le déficit en alpha-méthylacyl-CoA racémase (qui convertit les stéréoisomers R duphytanoyl-CoA en stéréoisomers S) (Fig.2) provoque une accumulation d’acidephytanique et pristanique, et une neuropathie sensitivo-motrice avec ou sans rétinitepigmentaire (comme dans le Refsum adulte). McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S,Wanders RJ. A new defect of peroxisomal function involving pristanic acid: a casereport.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 Mar;72(3):396-92°) le déficit de la deuxième enzyme (protéine D-bifonctionnelle) de la ß-oxydationpéroxysomale des AGTLC provoque une accumulation d’acide phytanique et pristaniqueet des intermédiaires de la synthèse des acides biliaires. Ce déficit entraîne une atteinteneurologique grave dès la naissance ou les premiers mois de vie conduisant au décèsavant l’âge de 2 ans.3°) les maladies génétiques de la biogénèse du péroxysomes entraînent une atteinteneurologique grave dès la naissance, mais qui peut se manifester parfois seulement àl’adolescence ou à l’âge adulte. Les formes les moins sévères de ces maladies ont étédécrites dans le passé comme maladie de « Refsum infantile », parce que le premiermétabolite que l’on ait trouvé, s’accumulant anormalement, a été l’acide phytanique. Cesmaladies sont cliniquement, biochimiquement, et génétiquement totalement différentesde la maladie de Refsum adulte. Fig. 2: Action de lalpha-méthylacyl-CoA racémaseGénétiqueLa grande majorité des maladies de Refsum adulte sont dues à des mutations du gènePAHX localisé en 10pter-p11.2, et ces mutations altèrent l’activité enzymatique del’enzyme.Une minorité des patients atteints de maladie de Refsum n’ont pas de mutation du gènePAHX. Ils ont par contre une mutat ...