Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline

Đề tài nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc một số dẫn xuất 4- aminoquinazoline chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6; nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline; nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư và hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase của các hợp chất tổng hợp được,... Mời các bạn cùng tham khảo.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC ------------------ NGUYỄN THỊ NGA NGHI N CỨU T NG H P VÀ NH GI HO T T NHCHỐNG UNG THƯ, CHỐNG ALZHEIMER CỦA C C H P CHẤT CÓ CẤU TR C LAI CHỨA KHUNG 4- AMINOQUINAZOLINE Chuyên ngành : H ọ ữu Mã số : 9.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN N TIẾN SĨ HÓA HỌC HỮU CƠ HÀ NỘI – 2020 Công trình đượ oàn t àn tại Viện H ọ - Viện Hàn lâm K o ọ và Công ng ệ Việt n m  Người hướng dẫn khoa học: Hướng dẫn 1: PGS. TS. Vũ Quốc Trung Hướng dẫn 2: TS. Lê Nhật Thùy Giang Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3:Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, tại Họcviện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Côngnghệ Việt Nam. Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Vàohồi ... giờ …..ngày ... tháng ... năm 2020 A. GIỚI THIỆU VỀ LUẬN N1. Tín ấp t iết, ý ng ĩ k o ọ và t ự tiễn ủ đề tài luận án Nhiều hợp chất Quinazoline tiêu biểu đã được đưa vào sảnxuất các thuốc đích điều trị ung thư theo cơ chế ức chế enzymeTyrosine Kinases như gefitinib (Iressa), erlotinib (Tarceva), lapatinb(Tykerb) và vandetanib (Caprelsa). Vấn đề gặp phải hiện nay là hiệuquả điều trị bệnh ung thư đang bị giới hạn trong một nhóm nhỏ cácbệnh nhân do sự không đồng nhất các phân tử bên trong khối u vàgiữa các khối u với nhau, khả năng đáp ứng thuốc kém và khángthuốc do đột biến thụ thể. Liệu pháp điều trị kết hợp hai hay nhiềuloại thuốc hoặc sử dụng thuốc được lai ghép từ hai hay nhiều thànhphần hoạt tính có cơ chế hoạt động khác nhau nhưng có cùng đích tácdụng là một hướng nghiên cứu đầy triển vọng. Vì vậy, nghiên cứuthiết kế tổng hợp các hợp chất Quinazoline mới với mục tiêu ức chếTyrosine Kinases và lai ghép các phân tử này với các hợp phần cóhoạt tính ức chế tế bào ung thư theo cơ chế khác như AZT hoặctriazole nhằm kết hợp các tính chất dược lý riêng biệt của mỗi hợpphần vào trong một phân tử lai duy nhất, hướng tới mục tiêu ức chếđa chức năng sẽ là vấn đề nghiên cứu hết sức lý thú, mới mẻ và cầnthiết. Bên cạnh đó, quinazoline và triazole còn thể hiện hoạt tính ứcchế acetylcholinesterase (AChEI) trong điều trị bệnh Alzheimer.Việc lai ghép các hợp phần có khả năng ức chế AChE nhưquinazoline và triazole để tạo thành phân tử lai duy nhất hướng tớimục tiêu tăng cường hoạt tính nhằm tìm kiếm các thuốc ức chếcholinesterase an toàn hơn hoặc hoạt động đa mục tiêu là rất cần thiếtVì vậy, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chốngung thư, chống Alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứakhung 4-aminoquinazoline” là hướng nghiên cứu có ý nghĩa khoahọc và thực tiễn cao.2. Mụ tiêu luận án:- Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc một số dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6.- Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc hợp chất lai chứa khungQuinazoline.+ Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc hợp chất lai dimerquinazoline.+ Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole+ Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất lai4-aminoquinazoline-triazole-AZT- Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào ung thư và hoạt tính ức chếenzyme acetylcholinesterase của các hợp chất tổng hợp được.- Nghiên cứu protein docking và dự đoán tính chất dược động họccủa một số hợp chất có hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase.3. iểm mới ủ luận án:- Luận án đã thiết kế và tổng hợp thành công 34 hợp chất mới bao gồm:+ 4 dẫn xuất quinazoline mới có biến đổi ở vị trí C-4 và C-6 130a-d.+ 1 hợp chất lai mới có cấu trúc dimer quinazoline 145.Các dẫn xuất này có thể được dùng để lai hóa với các thuốc hoặc cácchất có hoạttính khác chứa liên nhóm azit –N3 theo phản ứng click để tổng hợpcác hợp chấtlai mới.+ 20 hợp chất lai mới giữa quinazoline và các phenylazide qua cầunối triazole 148-151.+ 9 hợp chất lai mới giữa quinazoline và AZT qua cầu nối triazole153-156- Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của hợp chất mới trênba dòng tế bào ung thư ở người (ung thư biểu mô, ung thư gan, ungthư phổi) và hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase. Kết quảcó 14 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư khảo sát trong đócó 4 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giátrị IC50 < 5 µM là 130a, 145, 148d, 149d; Có 7 hợp chất có khả năngức chế enzyme acetylcholinesterase trong đó có 3 hợp chất thể hiệnhoạt tính ức chế AChE mạnh với giá trị IC50 < 2.1 µM là 148a, 149a,149b.- Đã tổng hợp được 2 hợp chất lai mới có giá trị IC50 tốt hơn chấtchuẩn đối chứng Ellipticine: 149d (IC50 = 0.94 μM (HepG2),và 145(IC50 = 1.53 μM (KB). Một số hợp chất lai có khả năng ức chếenzyme acetylcholinesterase tốt: 148a (IC50 = 2.06 µM), 149a (IC50 =0.23 µM) và 149b (IC50 = 1.10 µM).- Đã dử dụng mô phỏng protein docking và mô hình dự đoán tínhchất dược động lực học để giải thích và dự đoán hoạt tính ức chếenzyme acetylcholinesterase và khả năng phát triển thành thuốc mớichống Alzheimer của các hợp chất 148a, 149a-b, 150a-b.4. Bố ụ ủ luận án:Luận án gồm 137 trang gồm:Mở đầu: 3 trang.Chương 1: Tổng quan 23 trangChương 2: Thực nghiệm 33 trang.Chương 3: Kết quả và thảo luận 60 trang.Kết luận, điểm mới, danh mục công trình, tài liệu tham khảo: 18trangPhần tài liệu tham khảo có 137 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luậnán, được cập nhật đến năm 2019.Phần phụ lục gồm 70 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp được.5. P ư ng p áp ng iên ứu Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơhiện đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợpcụ th ...