Giáo án môn học Công nghệ dược phẩm - Ts.Trương Thị Minh Hạnh phần 5

Sơ đồ công nghệ trích ly 2 lần dung môi tinh chế penicillin 2.4.3. Tẩy màu : Để tẩy màu và loại bỏ một số tạp chất khác, người ta thường bổ sung trực tiếp chất hấp phụ vào dung môi chứa penicillin sau trích ly
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Giáo án môn học Công nghệ dược phẩm - Ts.Trương Thị Minh Hạnh phần 5 Hình 2.10. Sơ đồ công nghệ trích ly 2 lần dung môi tinh chế penicillin 2.4.3. Tẩy màu : Để tẩy m àu và loại bỏ một số tạp chất khác, người ta th ường bổ sung trực tiếpch ất hấp phụ vào dung môi ch ứa penicillin sau trích ly, sử dụng phổ biến nhất là thanhoạt tính. Sau đó than hoạt tính được tách và rửa lại bằng sử dụng thiết bị lọc hút băngtải hoặc thiết bị lọc hút kiểu thùng quay. Phần than sau lọc được đưa đi chưng thu hồidung môi và xử lý hoàn nguyên, ph ục vụ cho các mẻ sau. 2.4.4. Kết tinh, lọc, rửa và sấy thu penicillin tự nhiên: Việc kết tinh penicillin V hay penicillin G dư ới dạng muối có thể được thựchiện rất đ ơn giản, bằng cách bổ sung trực tiếp vào dung môi sau khi tẩy m àu mộtlượng nhỏ kali acetat (hay natri acetat) hoặc người ta trích ly lại sang dung dịch KOHloãng (hay NaOH loãng), tiến h ành cô chân không ở nhiệt độ thấp, sau đó bổ sungBuOH để penicillin tự kết tinh. Các thông số công nghệ có ảnh hưởng lớn đến hiệuqủa kết tinh là : nồng độ penicillin, nồng độ muối acetat, pH dung môi hay pH dungdịch cô đặc, nhiệt độ kết tinh ... Sau khi kết tinh, tinh thể penicillin được lọc tách bằngmáy lọc hút thùng quay. Để đảm bảo độ tinh khiết cao hơn, có thể tiến hành hòa tan vàkết tinh lại penicillin. Khi sản phẩm đ ã đ ạt độ tinh sạch theo yêu cầu, thư ờng độ tinhkhiết không dưới 99,5%, chúng được lọc tánh tinh thể; tiếp theo rửa và làm khô sơ bộbằng dung môi kỵ n ước như izopropanol hay butylalcohl; hút chân không tách dungmôi trên máy lọc băng tải rồi sấy bằng không khí nóng đến dạng sản phẩm bột muốipenicillin. Sản phẩm này, m ột phần được sử dụng trực tiếp để pha chế thuốc khángsinh penicillin; còn lại, phần lớn được sử dụng làm nguyên liệu phục vụ cho việc sảnxuất các sản phẩm penicillin và cephalosporin bán tổng hợp khác. Ngoài ra, để sảnxuất ra các sản phẩm penicillin có độ tinh khiết rất cao, người ta cần phải sử dụng phốihợp thêm một số giải pháp công nghệ khác. 29 2.5. SẢN XUẤT CÁC - LACTAM BÁN TỔNG HỢP TỪ PENICILLIN G 2.5.1. Nhu cầu sản xuất các penicillin bán tổng hợp : Tác dụng điều trị chính của penicillin và các kháng sinh khác thuộc họ -lactamđược xác định là: cấu trúc penicillin có nhiều điểm gần gũi với dipeptit D-alanin-D-alanin, là hợp phần cấu trúc của lớp peptido-glucan thành tế b ào. Do sự tương đồng vềđặc tính và cấu trúc này làm cho ho ạt tính các enzym tham gia vào quá trình tổng hợptế b ào bị biến đổi, các enzym này đ ã nhận nhầm cơ ch ất. Kết quả là phần thành tếbào m ới tổng hợp với sự nhầm lẫn trên sẽ không được h ình thành, làm cho thành tếbào của mầm bệnh chỉ có từng phần hay chúng hoàn toàn không có thành tế b ào do đóchúng dễ dàng bị tự phân trong môi trường và b ị các công cụ tự vệ của cơ thể bệnhnhân tiêu diệt. Đồng thời, các kháng sinh -lactam còn liên kết đặc hiệu với một sốprotein trên màng tế b ào ch ất (đến nay đ ã xác định được chín protein trên). Sự liên kếtnày đã làm bất hoạt và hòa tan các protein đ ặc hiệu trên màng, dẫn đến làm m ấthoạt tính polymeraza và ATPaza (người ta đã xác đ ịnh được trong môi trường khángsinh chỉ có các D-alanin -cacboxylpeptidaza còn ho ạt động và một số ACPaza n ày lạicó hoạt tính B-lactamaza yếu). Ngoài ra, n gười ta còn phát hiện thấy ảnh hưởng củapencillin đến các chuyển hóa photpholipit trong tế bào. Tuy nhiên nhiều trường hợp điều trị với penicillin đã xuất hiện dấu khángthuốc. Nguyên nhân chính của hiện tượng kháng penicillin này là chúng tổng hợp đuợcmột trong hai enzym penicillinaza và đ ặc biệt là enzym -lactamaza. Gen mã hóa sinhtổng hợp enzym -lactamaza được lưu giữ trên các plasmid (hoặc trasporon ). Vì vậy,cùng với thời gian điều trị, năng lực kháng thuốc của chúng sẽ trở n ên thành thục. Đểvô hiệu khả năng kháng thuốc nêu trên, về nguyên lý, giải pháp đ ơn giản hơn cả là làmvô hiệu khả năng tương tác của enzym với cơ chất bằng cách làm biến đổi cấu trúcphân tử penicillin. Để tạo ra các penicillin khác nhau, trên nguyên tắc có thể hoàn thiện theohướng lên men trực tiếp với các tiền chất tạo nhánh thích hợp để thu các .penicillinmong muốn hay lên men không sử dụng tiền chất thu axit 6- aminopenicillanic làmnguyên liệu để tổng hợp ra các penicillin khác. Tuy nhiên, bằng con đường lên mentrực tiếp cho đến nay người ta mới chỉ có khả năng lên men được một vài lo ạipenicillin. Trong khi đó, con đường kinh tế hơn cả và được triển khai trong sản xuấtlớn lại là chỉ lên men trực tiếp thu penicillin G (hoặc penicillin V) làm ra nguyên liệu,để từ đó tổng hợp ra penicillin bán tổng hợp khác. Ngoài ra, bằng con đư ờng bán tổnghợp penicillin G hoặc penicillin V, có thể sản xuất ra một số dẫn xuất  -lactam có giátrị như các cepalosporin bán tổng hợp hay các penicillin có hoạt tính kìm hãm -lactamaza. 3 ...