Nghiên cứu điều chế rượu allylic dẫn xuất của piridin, chất trung gian tổng hợp kháng sinh nikkomycin Z

Nikkomycin Z là chất kháng sinh thuộc nhóm peptit, chất này đã được thử nghiệm pha I và pha II cho kết quả tốt, an toàn và ít tác dụng phụ. Dòng kháng sinh này có tính chất ức chế mạnh quá trình sinh tổng hợp chitin và có hoạt tính kháng nấm, diệt côn trùng…Một trong những phương pháp mới, hiệu quả tổng hợp hoạt chất này là đi từ rượu allylic và N-tert-butylsulfinyl imin. Trong bài báo này, chúng tôi nghiên cứu điều chế rượu allylic, chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp Nikkomycin Z.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu điều chế rượu allylic dẫn xuất của piridin, chất trung gian tổng hợp kháng sinh nikkomycin ZHóa học và Kỹ thuật môi trường NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ RƯỢU ALLYLIC DẪN XUẤT CỦA PIRIDIN, CHẤT TRUNG GIAN TỔNG HỢP KHÁNG SINH NIKKOMYCIN Z Bùi Thùy Trang2, Chu Chiến Hữu3, Đỗ Huy Thanh1, Cao Hải Thường1* Tóm tắt: Nikkomycin Z là chất kháng sinh thuộc nhóm peptit, chất này đã được thử nghiệm pha I và pha II cho kết quả tốt, an toàn và ít tác dụng phụ. Dòng kháng sinh này có tính chất ức chế mạnh quá trình sinh tổng hợp chitin và có hoạt tính kháng nấm, diệt côn trùng…Một trong những phương pháp mới, hiệu quả tổng hợp hoạt chất này là đi từ rượu allylic và N-tert-butylsulfinyl imin. Trong bài báo này, chúng tôi nghiên cứu điều chế rượu allylic, chất trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp Nikkomycin Z.Từ khóa: Nikkomycin Z, Chất kháng sinh, Chất ức chế, Sinh tổng hợp. 1. MỞ ĐẦU Nikkomycin là dòng kháng sinh thuộc nhóm peptit được phân lập từStreptomyces tendae [1] and Streptomyces cacaoi [2]. Kháng sinh này là chất ứcchế cạnh tranh quá trình tổng hợp chitin, kháng nấm và kháng côn trùng… Pháttriển từ năm 2005, Nikkomycin Z được đầu tư nghiên cứu tại Đại học Arizona làmvacine điều trị bệnh “Valley Fever”. Bệnh này thuộc loại nhiễm trùng phổi do mộtloại nấm, trong y học bệnh còn được gọi là coccidioidomycosis. Hiện nay,Nikkomycin Z đã được thử nghiệm lâm sàng ở pha I và pha II và được đánh giá làhiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh [3]. Nikkomycin Z là phân tử phức tạp chứa nhiều nhóm chức và nhiều trung tâmbất đối trong phân tử. Hiện nay, phương pháp phổ biến tổng hợp Nikkomycin Zđược thực hiện bằng phản ứng ngưng tụ giữa amino axit 2 và Uracin Polyoxin C 3[4] (sơ đồ 1). Sơ đồ 1. Cấu trúc của Nikkomycin Z và các hợp chất trung gian quan trọng 2, 3.178 B.T.Trang, C.C.Hữu, Đ.H.Thanh, C.H.Thường,“Nghiên cứu điều chế … nikkomycin Z.”Nghiên cứu khoa học công nghệ Chất quan trọng nhất trong quy trình tổng hợp này là amino axit 2 với 3 trungtâm lập thể có cấu hình (2S, 3S, 4S) gắn với dị vòng piridin. Hợp chất này có thểđược điều chế từ ancol allylic và tert-butylsulfinyl imin [5]. Trong bài báo này chúng tôi nghiên cứu qui trình tổng hợp dẫn xuất rượu allyliccủa piridin ứng dụng để điều chế amino axit 2 từ 6-methylpyridin-3-ol (sơ đồ 2). Sơ đồ 2. Điều chế ancol allylic dẫn xuất của piridin. 2. PHẦN THỰC NGHIỆM Tất cả các hóa chất sử dụng đều là hóa chất của Acros Organics có độ tinh khiếttrên 98%. Dung môi sử dụng tinh khiết, khan đều được cất mới. Các phản ứngđược thực hiện trong các bình cầu nhám ở nhiệt độ xác định có sử dụng máy khuấytừ gia nhiệt. Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng sử dụng chấtchỉ thị dung dịch KMnO4. Chất được tách và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cộtSiO2 kích thước hạt 0,040-0,063 mm. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H, 13C chụpbằng máy Brucker Avance 500 MHz trong dung môi CDCl3 tại Viện Hàn lâmKhoa học và Công nghệ Việt Nam; Phổ IR chụp bằng máy Perkin ElemerSpectrum IR 400 tại Học viện Kỹ thuật Quân sự. Điều chế 5-(benzyloxy)-2-methylpyridine (I). Cho 3,7g 6-methylpyridin-3-ol(33 mmol, 1đl) và 35 ml DMF khan vào bình kín dung tích 100 ml trong môitrường khí nitơ. Dung dịch được khuấy rồi làm lạnh về 0oC, cho lần lượt 1,7g NaH60%(43 mmol, 1,3 đl) và 6,4g benzyl bromua (37 mmol, 1,1 đl) vào bình. Duy trìnhiệt độ ở 0oC cho đến khi phản ứng xảy ra hoàn toàn (thời gian khoảng 1h, tiếntrình phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng). Sau khi kết thúc phản ứngthêm 20 ml H2O vào hỗn hợp rồi chiết bằng EtOAc (3 x 30 ml). Pha hữu cơ đượcthu hồi, làm khô bằng Na2SO4, cất quay ở áp suất thấp rồi tách bằng sắc ký cộtSiO2 (Hexan/EtOAc: 1/1) thu được 5,91g sản phẩm I là chất lỏng màu nâu đậm(90%). Điều chế 5-(benzyloxy)-2-methylpyridine 1-oxide (II). Hòa tan hoàn toàn3,85g chất I (19,3 mmol, 1 đl) trong CHCl3 (35 ml) ở 0oC rồi cho từ từ 6,23g m-CPBA 75% (27 mmol, 1,4 đl) vào dung dịch. Đưa phản ứng lên nhiệt độ phòng rồitiếp tục khuấy cho đến khi kết thúc phản ứng (khoảng 1h, kiểm tra tiến trình phảnứng bằng sắc kí bản mỏng). Sau khi kết thúc phản ứng, thêm 10 ml NaHCO3 bãohòa rồi chiết bằng dung dịch EtOAc (3 x 20 ml). Pha hữu cơ được thu hồi, làm khôTạp chí Nghiên cứu KH&CN quân sự, Số Đặc san Viện Hóa học – Vật liệu, 10 - 2015 179 Hóa học và Kỹ thuật môi trườngbằng Na2SO4, tách bằng sắc ký cột (Hexan/EtOAc: 4/6) thu được sản phẩm II(3,61g, 87%). Điều chế (5-(benzyloxy)pyridin-2-yl)methyl acetate (III). Cho 7,96g chất II(37 mmol, 1đl) và 7,0 ml Ac2O (74 mmol, 2 đl) vào bình kín 50 ml. Hỗn hợp phảnứng được đun hồi lưu cho đến k ...