Nghiên cứu tổng hợp Azathioprine

Bài viết này trình bày quá trình tổng hợp azathioprine qua 4 giai đoạn, hiệu suất tổng cộng đạt 28,2 %. Azathioprine tồn tại ở dạng tinh thể, màu vàng sáng, điểm nóng chảy 243-245 oC. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, NMR, MS.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu tổng hợp AzathioprineNghiên cứu khoa học công nghệ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP AZATHIOPRINE Vũ Ngọc Toán1*, Nguyễn Minh Trí1, Đỗ Hữu Ân2, Đào Minh Đức2 Tóm tắt: Azathioprine được FDA phê duyệt để sử dụng trong điều trị chứng viêm khớp dạng thấp. Nó cũng được chấp thuận như là một liệu pháp bổ trợ để ngăn ngừa thải ghép thận. Bài báo này trình bày quá trình tổng hợp azathioprine qua 4 giai đoạn, hiệu suất tổng cộng đạt 28,2 %. Azathioprine tồn tại ở dạng tinh thể, màu vàng sáng, điểm nóng chảy 243-245 oC. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, NMR, MS.Từ khóa: Azathioprine; Imidazole; Ức chế miễn dịch; Ghép tạng. 1. MỞ ĐẦU Ghép tạng là việc di chuyển nội tạng từ người này sang người khác hoặc từ vị trí nàysang vị trí khác trên cùng một cơ thể người, nhằm thay thế nội tạng bị mất hoặc bị hưhỏng. Nội tạng và mô được cấy ghép trong cùng cơ thể được gọi là autograft. Việc cấyghép nội tạng và mô được thực hiện trên hai cá thể cùng loài gọi là allograft [1, 2]. Sau ghép tạng, thải ghép là nguy cơ hàng đầu khiến các ca ghép tạng thất bại [2]. Kể từkhi thuốc ức chế miễn dịch ra đời, tỷ lệ thành công của các ca ghép tạng đã tăng lên đángkể [4]. Thuốc ức chế miễn dịch được chia làm 3 nhóm lớn: Thuốc ức chế miễn dịch nhóm1 bao gồm cyclosporine, tacrolimus, advagraf, glucocorticoid; thuốc ức chế miễn dịchnhóm 2 gồm basiliximab, daclizumab, sirolimus, rapamycine và thuốc ức chế miễn dịchnhóm 3 gồm azathioprine, mycophenolate mofetil [1, 4]. Azathioprine là một chất ức chế phân bào làm giảm sự tăng sinh của tế bào T và đượcsử dụng đầu tiên trong ghép tạng. Azathioprine hoạt động trên tế bào vào giai đoạn S củachu trình tế bào, nó có tác dụng phong bế hoạt động của acid inosinic [4]. Azathioprineđược tổng hợp lần đầu tiên bởi Hitchings và cộng sự năm 1960 [3], tuy nhiên, phươngpháp của Hitchings và cộng sự chỉ tiến hành một giai đoạn sử dụng nguyên liệu đầu 5-chloro-1-methyl-4-nitroimidazole là một tác nhân khá đắt và không có sẵn trên thị trườngtrong nước. Năm 2009, Yuan-Xiang Fu và cộng sự [6] đưa ra phương pháp tiến hành phảnứng tổng hợp azathioprine qua 4 giai đoạn với hiệu suất tổng cộng đạt 20 %. Trong bài báo này, trên cơ sở các nghiên cứu tối ưu hóa, azathioprine được tổng hợpqua 4 bước với hiệu suất tổng cộng đạt 28,2 %. Cấu trúc, độ sạch của azathioprine và cácsản phẩm trung gian được xác nhận bằng các phương pháp vật lý hiện đại như IR, NMR,MS, tonc. 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1. Nguyên vật liệu, hóa chất Diethyl oxalate (99,0 %, Fischer) và dung dịch methylamine (40 %, Fischer) được sửdụng làm nguyên liệu ban đầu. Phosphorus pentachloride (98,0 %), phosphoryl chloride(99,0 %), 6-mercaptopurine monohydrate (99,5 %), acid acetic (99,7 %) và dimethylsulfoxide (99,8 %) được nhập của hãng hóa chất Fischer. Tất cả các hóa chất khác sử dụngtrong nghiên cứu có chất lượng đạt tinh khiết phân tích.2.2. Phương pháp nghiên cứu - Phương pháp phổ hồng ngoại: Phổ IR được ghi trên thiết bị FT-IR Tensor II (Bruker,Đức) ở dạng ép viên với KBr. - Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân: Phổ 1H NMR và 13C NMR được đo trênmáy phổ ADVANCE AV500 (Bruker, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội làTạp chí Nghiên cứu KH&CN quân sự, Số Đặc san Viện Hóa học - Vật liệu, 9 - 2020 9 Hóa học và Kỹ thuật môi trườngTMS ở nhiệt độ phòng (300 K). Phổ 1H NMR được đo ở tần số máy 500,13 MHz và phổ13 C NMR được đo ở tần số máy 125,76 MHz. - Phương pháp phổ khối lượng: Phổ ESI-MS được đo trên thiết bị LTQ Orbitrap XL(Thermo Scientific, Mỹ), dung môi methanol. - Phương pháp sắc ký bản mỏng: Sắc ký bản mỏng (TLC) được tiến hành trên tấmsilicagel loại 60F254 No. 5715 (Merck, Đức), với hệ dung môi n-hexane:ethyl acetate =1:1(v/v), vết sản phẩm được quan sát bằng cách hiện màu với iodine. - Thiết bị đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (Anh).2.3. Phương pháp tổng hợp azathioprine - Tổng hợp oxalyl dimethylamine: Trong bình cầu 3 cổ dung tích 500 mL lắp sẵn máykhuấy từ, phễu nhỏ giọt, sinh hàn, nhiệt kế, bổ sung monomethylamine 40 % (62 mL), làmlạnh hỗn hợp về -5 oC bằng hỗn hợp đá muối. Nhỏ giọt từ từ diethyl oxalate (30 mL) vàohỗn hợp, khuấy và duy trì ở nhiệt độ 0-5 oC. Sau khi nhỏ giọt xong, khuấy tiếp 4 giờ ởđiều kiện trên. Kết tủa tách ra được lọc, rửa bằng nước đá bão hòa đến trung tính. Sấy khôở 80 o/12 giờ thu được sản phẩm oxalyl dimethylamine (oxamide) là chất rắn, màu trắng,tonc=215-217 oC. O O OEt -2EtOH NH CH3 CH3NH2 + H3C NH EtO O ...