Sinh học phân tử màng tế bào ( Tập 2 GS. TS. Đỗ Ngọc Liên ) - Chương 14

Các bệnh phát sinh liên quan đến thụ thể màngNhư đã trình bày ở các chương trước, chức năng sinh học của các thụ thể tế bào là tiếp nhận và thực hiện cơ chế truyền thông tin và điều hòa các quá trình trao đổi chất, các quá trình tăng trưởng và biệt hóa tế bào. Các tác động vi phạm vào cấu trúc của các thụ thể có thể dẫn đến các bệnh lý khác nhau cho tế bào và cơ thể.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Sinh học phân tử màng tế bào ( Tập 2 GS. TS. Đỗ Ngọc Liên ) - Chương 14 86Chương 14Các bệnh phát sinh liên quan đến thụ thể màng Như đã trình bày ở các chương trước, chức năng sinh học của các thụ thể tế bào là tiếpnhận và thực hiện cơ chế truyền thông tin và điều hòa các quá trình trao đổi chất, các quátrình tăng trưởng và biệt hóa tế bào. Các tác động vi phạm vào cấu trúc của các thụ thể có thểdẫn đến các bệnh lý khác nhau cho tế bào và cơ thể.14.1 Thụ thể tyrosine kinase đối với bệnh ung thư Thụ thể tyrosine kinase là một loại thụ thể thực hiện chức năng truyền thông tin cho quátrình trao đổi chất của tế bào. Các thụ thể này có vai trò tiếp nhận và liên kết với các hormonnhư insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth factor- EGF), yếu tố tăng trưởngcó nguồn gốc tiểu cầu (Platelet- derived growth factor- PDGF). Các thụ thể tyrosine kinase không giống như các thụ thể có bẩy xoắn α xuyên màng màchúng thường chỉ có một hoặc hai xoắn α xuyên màng và đều là các enzym. Các nghiên cứutách dòng gen mã hóa cho nhiều thụ thể tyrosine kinase của Ullrich.A và Schlessinger.J(1992) đã phát hiện ra một số dạng cấu trúc và cơ chế tác động chung của chúng. Cho đếnnay, người ta đã tìm được bốn kiểu thụ thể tyrosine kinase. Thụ thể tyrosine kinase nhận biếtyếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF); Thụ thể tyrosine kinase nhận biết insulin; Thụ thể nhậnbiết PDGF và thụ thể tyrosine kinase nhận biết yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (thụ thểdành cho FGF). Về vị trí sắp xếp trong màng tế bào, kiểu một, kiểu ba và kiểu bốn là các proteinmonome, xuyên qua màng một lần bằng một vùng xoắn α. Trong khi đó kiểu hai của thụ thểtyrosine kinase là một tetrame sắp xếp theo dạng α2β2. Cơ chế hoạt động của các thụ thểtyrosine kinase là sau khi nhận biết tín hiệu thông tin thứ nhất (thường là hormon, yêu tố tăngtrưởng), hoạt động kinase của thụ thể gây ra quá trình phosphoryl hóa hàng loạt các gốctyrosine ở các protein đích. Các protein đích được phosphoryl hoá sẽ hoạt hoá tiếp các proteinkhác của tế bào tạo ra sự sinh trưởng và biệt hoá tế bào. Những đột biến gen của các thụ thểtyrosine kinase tạo cho chúng hoạt động kinase dai dẳng và kéo dài, sẽ dẫn đến các bệnh ungthư. Các đột biến này đã tạo ra tỷ lệ cao và hoạt động tăng cường của các gen gây ung thư(oncogenes).14.2 Cơ chế hoạt hoá các thụ thể tyrosine kinase bằng ligand Các ligand hoặc cấu tử gắn vào thụ thể sẽ làm biến đổi cấu hình không gian của thụ thểlàm hoạt hoá protein màng như adenylate cyclase thông qua tác động của protein G, truyền tínhiệu cho các quá trình trao đổi chất thông qua hàng loạt quá trình phosphoryl hoá nhiều loạiprotein enzym nội bào. Tương tự như vậy, yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGF) lần đầu tiên đã 87được Stanley Cohen phát hiện ra trong khi ông nghiên cứu vai trò của yếu tố tăng trưởng thầnkinh (NGF) cũng đã gây ra sự thay đổi cấu hình không gian của thụ thể nhận biết EGF. Cơchế của quá trình làm biến đổi cấu trúc không gian của EGF là khi EGF liên kết với thụ thểcủa nó ở vùng ngoại bào, đã gây ra sự dimer hoá của các monome không hoạt động của thụthể, biến thụ thể thành dạng đime hoạt động có khả năng tự phosphoryl hoá(autophosphorylation). Vị trí xúc tác của một chuỗi tạo ra phosphoryl hoá năm gốc tyrosimenằm ở gần tận cùng C của chuỗi polypeptid trong dimer. Quá trình tự phosphoryl hoá tạo racho thụ thể phosphoryl hoá nhiều protein đích khác nhau theo phản ứng dây chuyền. Tương tựnhư vậy, sự liên kết của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăngtrưởng nguyên bào sợi (FGF) cũng tạo ra sự dimer hoá các thụ thể của chúng và đưa đến quátrình tự phosphoryl hoá thụ thể. Đối với receptor của insulin có sự khác biệt là chúng có cấu tạo dạng α2β2 trong đó haichuỗi α liên kết bằng một cầu đisulfit và nằm ở vùng ngoại bào, còn hai chuỗi β xuyên quamàng nhưng được liên kết với chuỗi α cũng bằng hai liên kết đisulfit. Thụ thể insulin giốngvới thụ thể EGF về trình tự và cả về cách kiến trúc. Như vậy, thụ thể tiếp nhận insulin có cơchế truyền tín hiệu giống cơ chế của thụ thể EGF không? Vấn đề này đã được trả lời khi cácnhà nghiên cứu thực hiện công việc thiết kế một gen mã hoá cho một thụ thể chimeric (thụ thểlai ghép gen, không có trong tự nhiên) trong đó phần ngoại bào là gen của thụ thể insulin vàphần xuyên màng là gen của thụ thể EGF. Kết quả cho biết khi insulin liên kết với thụ thểchimeric này sẽ tạo ra cảm ứng hoạt động tyrosine kinase theo cơ chế tự phosphoryl hoá. Nhưvậy thụ thể insulin và thụ thể EGF đều sử dụng một cơ chế chung khi truyền tín hiệu quamàng tế bào. Thụ thể tyrosine kinase có vai trò như thế nào đối với sự phân chia tế bào và biệt hoá tếbào? Người ta đã phân tích trình tự sắp xếp các acid amin của v ...