Sinh học phân tử màng tế bào ( Tập 2 GS. TS. Đỗ Ngọc Liên ) - Chương 8

Thụ thể insulin và sự điều hòa lượng đường trong máu8.1 Khái niệm về thụ thể insulinReceptor dành cho insulin chính là một protein kinase chuyển nhóm phosphat từ ATP đến cho nhóm hydroxyl của gốc tyrosine (không phải cho Ser hoặc Thr). Thụ thể insulin gồm có hai chuỗi α giống nhau nhô ra phía mặt ngoài của màng sinh chất và hai tiểu đơn vị β xuyên màng có tận cùng C nằm ở phía nội bào. Các chuỗi α chứa các vùng liên kết với insulin và các chuỗi β có vùng hoạt tính tyrosine kinase. Insulin...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Sinh học phân tử màng tế bào ( Tập 2 GS. TS. Đỗ Ngọc Liên ) - Chương 8 26Chương 8Thụ thể insulin và sự điều hòa lượng đường trong máu8.1 Khái niệm về thụ thể insulin Receptor dành cho insulin chính là một protein kinase chuyển nhóm phosphat từ ATPđến cho nhóm hydroxyl của gốc tyrosine (không phải cho Ser hoặc Thr). Thụ thể insulin gồmcó hai chuỗi α giống nhau nhô ra phía mặt ngoài của màng sinh chất và hai tiểu đơn vị βxuyên màng có tận cùng C nằm ở phía nội bào. Các chuỗi α chứa các vùng liên kết vớiinsulin và các chuỗi β có vùng hoạt tính tyrosine kinase. Insulin liên kết với các chuỗi α, hoạt hoá hoạt động tyrosine kinase của các chuỗi β.Trước tiên enzym phosphoryl hoá các gốc tyrosine của chính bản thân chuỗi β và sự tựphosphoryl hoá này tạo cho enzym tiếp tục phosphoryl hoá các protein khác của màng hoặccủa tế bào chất (cytosol). Mặc dù trình tự chi tiết của các sự kiện cho phép hiểu biết sâu sắc sựkích thích của insulin đối với quá trình hoạt hoá chưa được đầy đủ nhưng dường như sự liênkết của insulin với thụ thể của nó sẽ khởi đầu một dòng thác (cascade) phosphoryl hoá, trongđó thụ thể hoạt hoá protein kinase thứ hai, tiếp theo protein lại hoạt hoá protein thứ ba hoặcserine kinase hoặc threonine kinase. Cuối cùng sự phosphoryl hoá các gốc Ser hoặc Thr làmbiến đổi hoạt tính của một hoặc nhiều enzym quan trọng đối với chức năng của tế bào. Nhưvậy, insulin đã tác động trúng đích của nó. Các bệnh nhân bị bệnh tiểu đường typ II đối kháng insulin vẫn tiết insulin bình thườngnhưng các mô của chúng không trả lời đối với insulin của bản thân hoặc đối với insulin đượctiêm vào cơ thể. Ở những người mắc bệnh này vùng hoạt tính tyrosine kinase của thụ thểinsulin đã bị đột biến. Insulin vẫn liên kết bình thường với thụ thể đã đột biến nhưng vùngtyrosine kinase của thụ thể bị bất hoạt và hậu quả liên kết của insulin không xảy ra theohướng bình thường. 27 Thụ thể insulin có dạng cấu trúc phân tử giống với hàng loạt thụ thể hormon khác vàcũng tương tự như cấu trúc của thụ thể nhận biết yếu tố sinh trưởng. Tất cả chúng đều giốngnhau về cấu trúc và đều có hoạt tính tyrosine kinase. Chẳng hạn các thụ thể EGF (yếu tố tăngtrưởng biểu bì) và PDGF (yếu tố tăng trưởng bắt nguồn từ tiểu cầu) đều có cấu trúc và trình tựacid amin gần giống nhau và đều có hoạt tính tyrosine kinase ở vùng tận cùng C nằm trong tếbào. Hình 8.1 Cấu tạo thụ thể Insulin và cơ chế tác động của Insulin điều hoà nồng độ glucose trong máu (theo A.L. Lehninger - 2005)8.2 Điều hoà lượng đường trong máu Cơ thể hấp thụ glucose theo 2 con đường: trực tiếp từ thức ăn và gián tiếp từ các acidamin và lactate thông qua quá trình tân tạo glucose. Glucose cung cấp năng lượng có thể oxyhoá cho các mô để duy trì sự sống. Lượng glucose được tiêu thụ hàng ngày chủ yếu là do cáchoạt động của bộ não (75%) thông qua con đường hiếu khí. Còn lại là do hồng cầu, cơ xươngvà cơ tim tiêu thụ. Lượng glucose bình thường trong cơ thể là 12 mg/l (khoảng 6mM). Khi lượng glucosetrong máu tăng lên thì nó được tích luỹ dưới dạng glycogen, nằm chủ yếu trong gan, cơ vàmột phần trong thận và ruột. Glycogen ở cơ gấp 2 lần ở thận. Glycogen ở cơ không thể có sẵn 28để cung cấp cho các mô vì cơ thiếu enzyme glucose-6-phosphatase. Glycogen tích luỹ ở ganđược xem là chất dự trữ chính của đường trong máu. Khi cơ thể mệt mỏi, dấu hiệu của sự thiếu glucose, thì glycogen sẽ bị phân giải. Sự điềuhoà lượng đường trong máu được thực hiện thông qua 2 con đường chính là phân giải và tổnghợp glycogen.8.2.1 Điều hoà phân giải glycogen Quá trình phân giải glycogen được thực hiện nhờ enzyme glycogen phosphorylase. Nó làmột enzyme đồng nhị chuỗi, có 2 dạng đồng phân là mạch thẳng T và dạng hoạt động R. Khiở dạng R, chúng có thể liên kết với glycogen. Cấu trúc R này được tăng cường nhờ sự liênkết của ATP và bị ức chế bởi việc liên kết với ATP hoặc glucose-6-phosphate. Nhờ quá trìnhphosphoryl hoá mà enzyme này thực hiện quá trình biến đổi hoá trị như một cách để điều hoàhoạt tính của nó. Hoạt tính tương đối của enzyme phosphorylase không bị cải biến tạo raglucose-1-phosphate, xâm nhập vào quá trình phân giải glycogen, cung cấp ATP để duy trì sựsống. Khi lượng đường trong máu thấp, tuyến tuỵ tiết ra glucagon, một polypeptit dài 29 acidamin, liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào gan và một vài tế bào khác, làm hoạt hoáadenylate cyclase. Việc hoạt hoá này đã dẫn tới việc tăng cường sự hình thành cAMP. KhicAMP liên kết với các tiểu đơn vị điều hoà của PKA sẽ dẫn tới việc giải phóng và hoạt hoátiếp của các tiểu đơn vị có ...